螺内酯联合缬沙坦在早期糖尿病肾病治疗中的作用

糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见的慢性并发症之一,严重者可引起肾功能衰竭,在2型糖尿病患者中,DN是仅次于大血管并发症的致死原因,美国由DN导致终末期肾病(ESRD)的患者约占全部ESRD的40%[1]。在糖尿病肾病病程中,24h尿微量清蛋白和血清肌酐是反映糖尿病患者肾功能状态的理想指标。据报道,在2型DN患者中尿清蛋白降低50%,发展至终末期肾病的危险性可减少钙%,且尿清蛋白短期降低越多,长期结局越理想,肾病的进程越慢[2]。研究表明[3]缬沙坦有减少尿蛋白,保护肾功能的作用。近年来,在阻断肾素-血管紧张素一醛固酮系统治疗DN的研究中发现,螺内酯对DN患者的肾功能有一定的保护作用[4]。目前在DN治疗中,临床上开始出现血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)的基础上加醛固酮拮抗剂螺内酯以进一步降低DN患者蛋白尿的联合疗法[5],本研究旨在探讨此疗法的实际临床效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

依据1999年WHO推荐的2型糖尿病诊断标准和Mogensen诊断DN的标准,选择56例T2DN患者,随机分为治疗组和对照组,每组各28例,所选患者尿清蛋白排泄率(UAER)均符合300mg/d)UAER≥30mg/d,并排除肾脏原发病变和感染、发热、剧烈运动、药物等其他原因引起的蛋白尿,同时排除螺内酯片过敏者。且所选患者血钾、血浆清蛋白正常;血管超声无肾动脉狭窄.既往未使用过血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或者/和ARB。两组患者年龄、性别、实验前血糖(空腹血糖、糖化血红蛋白)、糖尿病病程等指标比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

1.2方法

1.2.1 方法设计 两组患者均进行糖尿病综合治疗,主要包括控制血糖、血压和血脂等,对照组给予缬沙坦(海南澳美华制药有限公司生产)80mg/d,口服,每日1次;治疗组在对照组基础上加用螺内酯(杭州民生药业集团有限公司生产)20mg/d口服,每日1次。疗程3个月。

1.2.2 观察指标 实验前后分别检测两组患者的24b尿微量清蛋白和血清肌酐。准确留取受试对象24h尿量,采用放射免疫法测定并计算21h尿微量清蛋白。采用全自动生化分析仪测定血清肌酐(Scr)。

1.3 统计学处理 采用SPSS12.0软件进行统计分析。计量资料以x±s表示,组间比较采用t检验,以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组患者治疗前后24h尿微量清蛋白和血清肌酐比较:两组患者治疗后较治疗前24h尿微量清蛋白差异有统计学意义(P<0.05);治疗后两组比较,治疗组24h尿微量清蛋白和血清肌酐水平明显降低,与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

3 讨论

DN是糖尿病常见且严重的并发症之一,既往研究证明高血糖、高血脂、高血压、血流动力学改变等多种致病因素参与DN的发生。长期的高血糖易造成血管内皮细胞的损伤,进雨激活肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS),引起肾小球囊内压升高,出现肾脏损害[6];现已证实慢性高血糖、RAAS活化和肾小球动力学异常是诱发DN的重要因素[7]。RAAS在糖尿病肾病进展过程中发挥着关键的作用,阻断RAAS成为目前治疗糖尿病肾病的重要措施[8]。

缬沙坦是一种是非肽类选择性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB),能有效阻断血管紧张素Ⅱ的缩血管作用。同时经大量研究证实缬沙坦通过扩张出球小动脉,降低I肾小球囊内压和肾小球滤过压,从而降低尿蛋白,保护肾功能,延缓肾损害[9]。但临床上ARB类药物单药治疗糖尿病肾病的效果不能令人满意,随着ARB对DN治疗研究的不断深人,发现长期单用ARB易出现“醛固酮逃逸”现象[10],最终造成缬沙坦对RAAS的抑制作用减弱。

近年来一些研究显示醛固酮(ALD)是在RAAs系统中造成肾脏损害的重要物质。ALD通过诱导单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)表达,增强胰岛素抵抗,增加肾组织局部细胞因子TGP-β的表达,促进肾组织炎症和纤维化[11]。螺内酯作为一种常用的ALD受体拮抗剂,可与ALD竞争结合ALD受体,抑制ALD的作用。螺内酯不仅有明显的肾脏保护作用,而且更安全,具有广阔的临床应用前景。申兵冰等[l2]研究证实采用小剂量的醛固酮受体拮抗剂(螺内酯)与ACEI或ARB合用可以更全面地抑制RAAS系统对肾脏的损害。

本研究显示,联合应用醛固酮受体拮抗剂螺内酯和ARB(缬沙坦)较ARB单药治疗在降低DN患者蛋白尿、改善肾功能上有更好的作用,具有更好的肾保护作用。螺内酯联合缬沙坦治疗糖尿病肾病时,肾小球滤过率降低,易引起血钾升高,在临床应用中应监测血钾浓度,以防出现高钾血症。因本研究受样本量小、观察时问较短等条件所限,螺内酯对DN患者的独立保护作用尚需大规模临床研究。

参考文献

[1]Critchley JAJH,Zhao HL,Tomlinson B. Management of nephropathy in patients with type 2 diabetes[J].Chinese Medical Journal,2002,(01):129-135.

[2]Sarafidis PA,Khosia N,Bakris GL. Antihypertensive therapy in the presence of proteinuria[J].American Journal of Kidney Diseases,2007,(01):12-26.

[3]Dong YF,Liu L,Lai ZF. Aliskiren enhances protective effects of valsartan against type 2 diabetic nephropathy in mice[J].Journal of Hypertension,2010,(07):1554-1565.

[4]王德琴,施辉. 螺内酯与缬沙坦联合治疗对早期糖尿病肾病尿清蛋白排泄率的影响[J].实用医学杂志,2009,(05):101-102.

[5]Rossing K,schjoedt KJ,Smidt UM. Beneficial effects of adding spironolactone to recommended antihypertensive treatment in diabetic nephropathy:a randomized,double-masked,cross-over study[J].Diabetes Care,2005,(09):2106-2112.

[6]Wellen KE,Hotamisligil GS. Inflammation,stress,and diabetes[J].Journal of Clinical Investigation,2005,(05):1111-1119.

[7]Gruden G,Perin PC,Camussi G. Insight on the pathogenesis of diabetic nephropathy from the study of podocyte and mesangial cell biology[J].Curr Diabetes Rev,2005,(01):27-40.

[8]Sarafidis PA,Bakris GL. Renin-angiotensin blockade and kidney disease[J].The Lancet,2008,(9638):511-512.

[9]Parving HH,Persson F,Lewis JB. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy[J].New England Journal of Medicine,2008,(23):2433-2446.

[10]Lu Y,Ku E,Campese VM. Aldosterone in the pathogenesis of chronic kidney disease and proteinuria[J].Current Hypertension Reports,2010,(04):303-306.

[11]Kraus D,Jager J,Meier B. Aldosterone inhibits uncoupling protein-1,induce insulin resistance,and stimulates proinflammatory adipokines in adipocytes[J].Hom Metab Res,2005,(07):455-459.

[12]申兵冰,赵洪雯,干磊. 螺内酯联合厄贝沙坦对早期糖尿病肾病患者微量清蛋白尿影响[J].重庆医学,2008,(08):812-814.