他克莫司治疗儿童难治性肾病综合征临床疗效分析

肾病综合征在儿童时期泌尿系统常见疾病，其病因及发病机制至今尚不明确，1982年我国的调查显示肾病综合征占同期住院泌尿系统疾病患儿的21%。目前治疗原发性肾病综合征的主要药物为糖皮质激素，临床实践证明激素是能诱导蛋白尿消失的有效药物，但应用激素有某些不良反应如感染、电解质紊乱等，而且尚未解决儿童肾病复发的问题。儿童难治性肾病综合征(SRNS)包括激素抵抗、激素依赖和(或)频复发，是临床上治疗肾病最棘手的问题，为减少复发，需应用较长时间的糖皮质激素同时加用免疫抑制剂，以诱导缓解。本研究通过FK506与激素联合治疗儿童SRNS，对治疗前后对比观察，为临床治疗儿童SRNS提供新的治疗方法，国外亦有对他克莫司治疗SRNS的一些报道[1]。现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料：2011年1月～2012年12月期间我院住院难治性肾病综合征患儿40例，入选40例患儿均符合2000年中华医学会儿科学分会肾脏病学组制订的《小儿肾小球疾病的临床分类、诊断及治疗》[2]。临床分型：单纯型24例，肾炎型16例，其中男27例，女13例，男女比例2.08∶1;起病年龄最小1.0岁，最大13.2岁，平均(5.1±3.5)岁，随机分为治疗组(A组)和对照组(B组)，每组20例，两组患儿年龄、性别、临床分型的差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2.1肾病综合征诊断标准[2]：具备下述表现者，即诊断为肾病综合征单纯型：①大量蛋白尿：尿蛋白定性≥(+++)，定量≥50 mg/(kg·d)持续2周以上;②低蛋白血症：血浆白蛋白<30 g/L;③高脂血症：血浆胆固醇≥5.7 mmol/L;④不同程度的水肿。具备上述表现者，如有下述表现之一，则诊断为肾病综合征肾炎型。①血尿：2周内3次尿检离心尿红细胞≥10/hp;②高血压：学龄儿童≥130/90 mm Hg(1 mm Hg=0.1333 kPa)学龄前儿童≥120/890 mm Hg(16.0/10.7 kPa);③氮质血症：血尿素氮(BUN)>10.70 mmol/L;④持续低补体血症(血补体C3下降)。

1.2.2难治性肾病综合征诊断标准[2]：①激素敏感型频繁复发：以泼尼松定量治疗≤8周尿蛋白转阴，病程中半年内复发≥2次或者1年内复发≥3次。②激素耐药型：以泼尼松定量治疗8周尿蛋白仍阳性者。③激素依赖型：对激素敏感，但减量或停药1个月内复发，重复2次以上者。

1.3治疗方案：A组：泼尼松起始剂量1～1.5 mg/(kg·d)，服用8周后逐渐减量，每2～4周递减2.5～5 mg，6个月后，隔天5 mg维持，12个月后停用。FK506剂量0.1～0.15 mg/(kg·d)分2次于餐前1 h服用，连续6个月，服用2周后检测FK506全血药物浓度1次，以后每个月检测FK506血药浓度1次，有效血药浓度维持在5～12 ng/ml，根据FK506血药浓度调整剂量，当FK506血药物浓度<5 ng/ml或>12 ng/ml，可在原剂量基础上增加或减小0.025～0.05 mg/(kg·d)，6个月后逐渐减量。B组：环磷酰胺(CTK)8～12 mg/(kg·d)，每2周连续应用2天，或每月1次静脉注射，每次500～750 mg/m2，累积量最大120 mg/kg，泼尼松用法与A组相同。观察治疗前后24 h尿蛋白定量、血清白蛋白及血肌酐的变化。

1.4疗效判定：①安全缓解：FK506治疗12周后，血常规、实验室检查及尿检完全正常;②部分缓解：临床症状和体征好转，尿蛋白阳性<(+++);③未缓解：临床症状和体征无好转，尿蛋白≥(+++)。

1.5统计学分析：采用SPSS 13.0统计软件包进行统计学处理，计量资料用均数±标准差(x±s)表示，组间差异比较采用单因素方差分析，计数资料比较用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1疗效比较：40例SRNS经联合治疗，6个月后逐步减量，总疗程1年，A组完全缓解为13例，部分缓解5例，未缓解2例;B组完全缓解7例，部分缓解6例，未缓解7例;A组总有效率90.0%，B组总有效率65.0%。两组比较差异有统计学意义(χ2=23.12，P<0.01)。显效时间19～52 d，FK506治疗的有效血药浓度为(7.2±2.6)μg/L。

2.2实验室检查：两组患儿治疗前后实验室检查指标见表1。

3讨论

他克莫司(Tacrolimus.FK506)是1984年首次从日本筑波地区土壤中链霉菌株的代谢产物中提纯的一种大环内酯类强效免疫抑制剂，具有强大免疫功能。FK506在临床主要用于治疗自身免疫性疾病，有研究表明[3]，FK506的免疫抑制作用的机制是通过FK506与FKBP结合后，复合物FK506-FKBP表现出与CalAineurin的高度亲合性，明显抑制磷脂酶活性，阻断钙离子内流，从而使细胞内钙离子浓度下降，使得激活的T细胞核因子不能去磷酸化，使转录IL-2、IL-2R、IFN-r等的基因受到阻遏，抑制T细胞G0期向G1期转化，从而抑制T细胞的增生，特别是抑制CD4的活化及增生，阻止IL-2对肝再生的抑制作用，减轻肾小球基膜上电荷的作用;还可以抑制免疫反应的早期淋巴细胞聚集，并阻止已聚集的淋巴细胞对其他炎性反应细胞的吸引。这种双重抑制作用，使FK506不仅可用于防止免疫反应的发生，还可用于治疗已发生的免疫反应及自身免疫性疾病。另一方面，FK506通过抑制T细胞衍生生长因子而影响B细胞生长和抗体形成，最终引起免疫抑制而达成治疗肾小球疾病的目的。

儿童难治性肾病综合征是肾病治疗中最棘手的问题，大量蛋白尿是SRNS的主要特征，与肾小球滤过膜的通透性异常有关;肾小管上皮细胞重吸收原尿中的蛋白质，对尿蛋白的形成也有一定的影响。肾病综合征患儿长期大量蛋白尿会引起系膜细胞增生和系膜基质增，导致肾小球硬化;大量蛋白质会造成肾小管缺氧，引起肾小管细胞损伤，加重病情的恶化。临床上应用长时间的激素治疗有诸多不良反应，如感染、高凝状态、电解质紊乱等，不利于儿童生长发育，临床上多需加用免疫抑制剂治疗。1990年首次报道使用FK506成功治疗1例19个月的SRNS患儿;20世90年代中期起，国外有少数报道应用FK506治疗不同病理类型的肾病综合征患儿，取得较好疗效[4-5]。文献报道，SRNS患儿应用激素加CTX治疗无效后改用FK506加激素治疗6.0±10.5个月时缓解率为64.7%，24.0±10.5个月缓解率84%[6]。本研究显示，SRNS患儿经治疗A组有效率90.0%，B组有效率65.0%。差异有统计学意义(χ2=23.12，P<0.01)，A组治疗6个月后尿蛋白定量下降程度及血清白蛋白升高程度均优于B组(P<0.01)，血肌酐水平表明差异无统计学意义，表明应用FK506治疗能明显减小蛋白尿，提高血浆蛋白水平，减小高凝状态，改善肾功能，是治疗儿童难治性肾病综合征有效药物，与文献报道相似[7]。

总之，FK506是一种极具潜力的强效的新型免疫抑制剂，治疗SRNS具有缓解时间短，缓解率高的特点，有良好效果，正在逐步取代CTX、CsA，极有可能成为治疗儿童肾病综合征的有效方法。

4参考文献

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