慢性肾脏病合并甲状腺功能减退患者应用左甲状腺激素替代治疗的临床意义

我国慢性肾脏病总患病率达10.8%,而慢性肾脏病的知晓率却仅12.5%,很多患者在发现肾脏疾病时,病情已经进展至终末期肾脏病（End stage renal disease,ESRD）［1］。在慢性肾脏病患者进展至ESRD之前,其治疗目的是最大程度地延缓肾脏病的进展,改善患者生存质量,延长患者到达需血液净化、肾脏替代治疗的时间。近些年,肾脏与甲状腺功能的相互影响一直被人们所关注,慢性肾脏患者群甲状腺功能减退症的患病率明显高于非慢性肾脏病的人群。已经有研究表明,甲状腺功能减退可以导致肾功能下降,而反之肾功能异常可以导致甲状腺功能减退［2］。慢性肾脏病患者合并甲状腺功能减退症在慢性肾脏病患者中较为常见,而患者存在甲状腺功能的减退后,其肾小球滤过率会进一步下降。笔者的目的是研究,按肾小球滤过率分期后,慢性肾脏病2期、3期、4期患者合并甲状腺功能减退,应用左甲状腺激素替代治疗后,观察患者的肾小球滤过率是否改善,为临床治疗慢性肾脏病合并甲状腺功能减退患者提供一定的治疗依据,同时也为评价这类患者的预后提供了一定的参考依据。现报告如下。　　　　

1 资料与方法

1.1一般资料:选取2011年1月~2012年10月在我院肾病内科住院的非透析患者,CKD合并甲状腺功能减退并应用左甲状腺激素替代治疗。排除药物等原因造成的甲状腺功能减退、高龄、肾病综合征、透析等患者。存在合并症的患者,相关指标需控制在一定范围内。患者入院后,均给予积极的降低尿蛋白,保护肾脏功能,改善肾脏微循环等积极对症、支持治疗。入选患者：男43例,女56例,共99例患者。将患者分组,估算的肾小球滤过率eGFR根据MDRD公式基础上,按我国人群校正后的公式：175×（Scr,mg/dl）-1.234×（年龄）-0.179×（0.79,女性）。其中CKD2期患者35例,CKD3期患者46例,CKD4期患者18例。再将CKD患者按照甲状腺功能改变程度分为a、b两组,其中a组患者TSH上升同时伴有FT4下降,伴或不伴有FT3下降；b组为亚临床甲状腺功能减退患者,仅TSH升高,无FT3、FT4改变。研究经a、b两组患者经左甲状腺激素替代治疗后,TSH、FT3、FT4的变化及eGFR的变化。

1.2方法:收集入院后患者的年龄、体重、肌酐值、 TSH、FT3、FT4值,应用甲状腺激素替代治疗2个月后,门诊追踪其应用左甲状腺激素替代治疗后的肌酐、TSH、FT3、FT4值。并根据MDRD校正公式计算出用药前后的eGFR值。记录患者应用左甲状腺激素的剂量,左甲状腺激素替代治疗初始剂量12.5 μg,1次/d。

1.3统计学方法:所有数据均应用SPSS 17.0统计学软件进行数据统计,组间比较应用t检验,P＜0.05表示差异有统计学意义。　　　　

2 结果

2.1  治疗前三组患者的临床特点：CKD2期组与CKD3期组之间,不存在性别比例、年龄、体重指数、甲状腺激素治疗剂量方面比较差异有统计学意义。血清TSH水平在CKD4期组明显高于其他两组,血清FT4水平,在CKD4期组明显低于其他两组,血清FT3水平在CKD4期组明显低于其他两组,详见表1。

2.2  三组患者治疗前后的各项指标：经左甲状腺激素替代治疗两个月后,三组患者的甲状腺功能改善程度大致相同,差异无统计学意义,CKD2期组患者eGFR改善不明显,CKD3、4期组患者eGFR改善明显（见表2~表4）。在应用左甲状腺激素治疗后,CKD3期组eGFR较CKD2期组eGFR的改善明显,CKD3期组较CKD4期组eGFR改善明显；CKD4期组较CKD2期组改善明显。

2.3  按照甲状腺功能改变分为亚组：将三组患者按照甲状腺功能减退程度各分为a、b两组后,每期的两亚组之间分别不存在性别比例、年龄、体重指数、甲状腺激素治疗剂量方面的显著差异。经左甲状腺激素替代治疗2个月后,临床甲状腺功能减退组（a组）比亚临床甲状腺功能减退组（b组）的患者TSH的变化更显著,即甲状腺功能改善更明显。CKD2b组、CKD4b组患者应用左甲状腺激素治疗后,eGFR改善不显著；CKD2a、CKD3a、CKD3b、CKD4a组患者应用左甲状腺激素治疗后,eGFR均显著改善（见图1）。经过左甲状腺激素替代治疗后,无论CKD2期、CKD3期和CKD4期患者,存在明显甲状腺功能减退的患者比亚临床甲状腺功能减退的患者eGFR改善更明显（见图2）。

3 讨论

已经有研究表明,甲状腺功能减退可以导致肾功能下降,而反之肾功能异常可以导致甲状腺功能减退［2］。有研究指出,慢性肾脏病患者甲状腺疾病的患病率明显升高［3］。甲状腺激素在肾脏的生长、发育和生理功能等方面的重要作用表现为,增加肾小管对钠离子和钙离子的重吸收、维持水、电解质平衡,刺激肾素分泌以及对肾脏血流动力学的影响［4-7］。本文研究表明,按照eGFR将CKD患者分期后,CKD4期组患者TSH明显高于CKD3期组患者,CKD3期组患者的TSH明显高于CKD2期组；CKD4期组患者的FT4低于CKD3期组,CKD3期组患者的FT4明显低于CKD2期组；CKD4期组患者的FT3低于其他两组。这提示随着肾功能的下降,甲状腺功能减退的程度越严重。三组患者经左甲状腺激素替代治疗两个月后,TSH及FT4、FT3的改善明显,三组之间甲状腺功能恢复程度基本相同。而CKD3期组eGFR改善程度较CKD2期组及CKD4期组患者明显；CKD4期组患者eGFR改善较CKD2期组明显。由于CKD4期组患者的年龄明显高于其余两组,故不能排除年龄因素是CKD4期患者eGFR恢复的影响因素。

Shin DH 等人研究指出［8］：在慢性肾脏病合并亚临床甲状腺功能减退症的患者中,接受甲状腺激素替代治疗后肾功能下降的速率减慢,这提示甲状腺激素替代治疗可能会延缓CKD患者进展至终末期肾病。研究表明,在年龄、性别、体重指数、左甲状腺激素治疗剂量、甲状腺功能改善程度无显著差异的情况下,CKD3期组患者eGFR的改善较CKD2期组明显,提示甲状腺功能减退对CKD3期组患者的eGFR影响比CKD2期组大。因此,甲状腺功能减退可以认为是CKD患者肾功能进展的独立危险因素,故CKD患者应积极监测甲状腺功能。在CKD合并甲状腺功能减退的患者中,适当的应用左甲状腺激素替代治疗,对逆转及延缓肾功能进展是有益的。

将CKD2、3、4期三组患者按照甲状腺功能减退的程度分别再各分为两个亚组分析,经治疗后,三组患者的ΔTSH在a组均较b组改善明显,ΔFT4在a组均较b组改善明显, CKD2a组比CKD2b组患者eGFR改善明显；CKD3a组比CKD3b组患者eGFR改善明显；CKD4a组比CKD4b组患者eGFR改善明显。这提示甲状腺功能减退程度严重对eGFR影响更大。CKD合并甲状腺功能减退的患者,肾小球滤过率的下降的程度与甲状腺功能减退的严重程度呈一定相关性,由于甲状腺功能减退所导致的肾功能下降可以经左甲状腺激素替代治疗而得以纠正。在既往的慢性肾脏病和甲状腺功能减退的研究中已经报道［9］,CKD患者甲状腺功能减退是由于多种因素,包括心输出量下降、肾素-血管紧张素-醛固酮系统受损、心房利钠肽水平下降,导致肾脏灌注不足；IGF-1和VEGF-1水平下降,导致肾脏血管舒张；肾小球基底膜增厚、系膜基质增多,内皮细胞、系膜细胞增生,毛细血管通透性增加,以致肾小球滤过率与肾血流量减少。本文研究指出,经甲状腺激素替代治疗后,下降的肾小球滤过率可以逆转,这提示甲状腺功能减退导致的肾功能下降,为功能性的改变,而非病理学损伤。

本文的创新性在于：将慢性肾脏病合并甲状腺功能减退的患者按照估算的肾小球滤过率（eGFR）分期后进行分析,比较了CKD2、3、4期患者合并甲状腺功能减退应用左甲状腺激素替代治疗后对eGFR的影响,其结论可以在一定程度上指导临床治疗,并且在临床选择应用左甲状腺激素替代治疗的时机上提供一定参考价值,另外对CKD合并甲状腺功能减退患者应用左甲状腺激素替代治疗的预后有一定的评价。但由于本文样本量较小,且测定的患者肾小球滤过率为估算值； CKD5期合并甲状腺功能减退的患者由于其合并症多,影响患者肾功能进展的因素较多,且其中一部分患者开始行规律肾脏替代治疗,故未作CKD5期患者的研究；缺乏CKD1期患者合并甲状腺功能减退的资料。　　　　

4 结论

①经左甲状腺激素替代治疗后,CKD3期组患者的eGFR改善较治疗前差异有统计学意义；CKD4期组患者的eGFR改善较治疗前差异有统计学意义；CKD2期组患者经左甲状腺激素替代治疗后,eGFR改善较治疗前差异无统计学意义。三组患者治疗前后的eGFR变化CKD3期组改善最为显著,甲状腺功能减退对CKD3期组患者的影响比CKD2期组大。②CKD2期组、CKD3期组和CKD4期组的患者,根据甲状腺功能减退程度再分为亚组后,经左甲状腺激素替代治疗两个月后,临床甲状腺功能减退组较亚临床甲状腺功能减退组的患者甲状腺功能改善显著。③无论是CKD2、 3、 4期组的患者,经左甲状腺激素替代治疗后,临床甲状腺功能减退组比亚临床甲状腺功能减退组患者eGFR改善更显著。在经过左甲状腺激素替代治疗后,临床甲状腺功能减退组较亚临床甲状腺功能减退组,患者eGFR改善更为明显。

5 参考文献

［1］Lo JC,Cheow GM,Go AS,et a1．Increased prevalence of subclinical and clinical hypothyroidism in persons with chronic kidney disease［J］.Kidney Int,2005,67(3):1047．

［2］Kaptein EM.Thyroid function in renal failure［J］.Contributions to Nephrology,1986,50:64.

［3］沈莲莉,等.112例膜性肾病患者甲状腺功能的临床分析［J］.中国中西医结合肾脏病杂志,2012,13（9）：803.

［4］Braunlich H.Thyroid hormones influencing renal electrolyte excretion in saline loaded rats of different ages［J］.Physiologia Bohemoslovaca.1984,33(4):303.

［5］Gattineni J,Sas D,Dagan A,Dwarakanath V & Baum MG.Effect of thyroid hormone on the postnatal renal expression of NHE8.American Journal of Physiology［J］.Renal Physiology.2008,294(1):198.

［6］Li Bok N,Fekete F,Ha rsing L.Renal structural and functional changes and sodium balance in hypothyroid rats.Acta Medica Academiae Scientiarum Hungaricae,1982,39(3-4):219.

［7］Katyare SS,Modi HR,Patel SP,et al.Thyroid hormonei- nduced alterations in membrane structure-function relationships: studies on kinetic properties of rat kidney microsomal Na(C),K (C)-ATPase and lipid/phospholipid profiles［J］.Journal of Membrane Biology.2007,219(1-3):71.

［8］ Shin DH,Lee MJ, Lee HS,et al.Thyroid hormone replacement therapy attenuates the decline of renal function in chronic kidney disease patients with subclinical hypothyroidism［J］.Thyroid.2013,23(6):654.

［9］ Davies T,Marians R,Latif R.The TSH receptor reneals itslef.J Clin Invest,2002,110(2):161.