慢性马兜铃酸肾病患者血清TGF-β1、BMP-7的改变

作者                   作者单位

牛效清   佳木斯大学附属第一医院肾内科,黑龙江 佳木斯,154003

陈楠     佳木斯大学附属第一医院肾内科,黑龙江 佳木斯,154003

刘中柱   佳木斯大学附属第一医院肾内科,黑龙江 佳木斯,154003

刘艳姝   佳木斯大学附属第一医院肾内科,黑龙江 佳木斯,154003

张浩     佳木斯大学附属第一医院肾内科,黑龙江 佳木斯,154003

Abstract： Objective：To explore the change of serum TGF-β1 and BMP-7 in patients with chronic aristolochic acid nephropathy (CAAN) and its clinical significance. Methods： The level of TGF-β1 、BMP-7 of the serum from 30 CAAN patients was determined by ELISA. And 20 healthy adults were selected as a control group.Results： The concentration of TGF-β1 in serum in CAAN patients was significantly higher than that in the control group(P<0.05).The BMP-7 in serum in CAAN patients was significantly lower than that in control group (P<0.05). For all patients， there was a significant negative relation between the TGF-β1 and BMP-7 level(r=-0.463，P<0.05).Conclusion：The expression of TGF-β1 and BMP-7 as well as its mutual regulation is an important stage of CAAN pathogenesis.

Key words：CAAN; TGF-β1; BMP-7

马兜铃酸肾病(Aristolochic Acid Nephropathy， AAN ) 是指服用含有马兜铃酸的中药及其制剂所引起的肾脏损害。AAN的发病机制可能与马兜铃酸可引起间质成纤维细胞及肾小管上皮细胞损害，继而出现肾小管的萎缩和间质纤维化有关。目前普遍认为：TGF- β1 是最主要的前纤维化因子; 而BMP-7是抑制肾纤维化的一个重要因子。本实验通过对比分析健康对照组与实验组CAAN患者血清TGF-β1 、BMP-7的变化，为CAAN的治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

实验组 共选取30例符合慢性马兜铃酸肾病诊断的患者，均来源于我院住院及门诊患者，男女不限，年龄25～75岁。全部病例均未经透析治疗，给予低蛋白低磷饮食，并进行相应的降压、利尿、消肿、纠正水和电解质紊乱等治疗。对照组：同期健康体检者20例，男女不限，年龄25～75岁，均为本院体检中心提供的健康人，无心、肝、肺、肾等重要脏器疾患，肝肾功能正常。

1.2 实验方法

采全部研究对象晨起空腹静脉血3mL，静置30min钟后，3000转离心10min分离血清，分装于Eppendorf管中密封，置一70℃保存待用。待标本集中后采用酶联免疫吸附法统一检测TGF-β1 、BMP-7含量。

1.3 统计学处理

SPSS，采用t检验和方差分析法，结果以均数±标准差(x±s)表示，P<0.05为具有统计学意义，并且对TGF-β1与BMP-7 进行Sperman 相关性分析。

2 结果

2.1 病例组与健康对照组血清TGF-β1、BMP-7含量比较

见表1。表1 病例组与健康对照组血清TGF-β1、BMP-7测定结果

2.2 血清TGF-β1 、BMP-7含量的相关性分析

通过Sperman 相关性分析， 血清TGF-β1 与 BMP-7呈负相关(r=-0.379，P<0.05)。

3 讨论

在肾间质纤维化的进程中，细胞因子、生长因子均发挥着重要作用。TGF-β1是目前研究最多的与器官纤维化密切相关的细胞因子。BMP一7是为数不多的抑制纤维化的因子之一，其在肾间质纤维化中的作用逐渐被国内外医学工作者所关注。本实验观察到，健康组血清TGF-β1基本无表达或有微弱表达，而CAAN患者血清中TGF-β1的表达升高，证明TGF-β1参与慢性马兜铃酸肾病肾小管间质损害的过程。骨形态发生蛋白-7(BMP一7)是转化生长因子超家族的成员之一，对于调节细胞生长、分化和凋亡，调控许多组织的发育和形态维持起着重要作用[1,2]。肾脏中有丰富的BMP一7表达[3]，也有BMP一7受体表达[4]，提示BMP一7可能通过自分泌和旁分泌的途径来调节肾脏功能。有研究发现，在糖尿病肾病、急性肾衰和梗阻性肾病模型中均发现内源性BMP一7表达的减少，给予外源性BMP一7后，可以缓解肾脏病变，保护肾功能[5～8]，提示BMP一7可能对肾脏起保护作用。通过免疫组化实验，本研究亦发现，随着病情发展BMP-7的表达逐渐减少，与肾间质的损害程度成负相关，说明BMP一7表达下降参与了慢性马兜铃酸肾病中肾间质纤维化的进展。BMP一7对于肾脏的保护作用，可能与拮抗TGF-β1促进纤维化有关。TGF-β1既能促进ECM的生成，还能直接或间接的抑制ECM降解，是肾间质纤维化过程中的不可或缺的关键因子，国内周建锋等[9]研究发现在单侧输尿管结扎的大鼠BMP一7于早期肾小管间质病变时即出现表达下降，相对于肾间质纤维化的出现要早，其表达与肾间质中的TGF-β1，呈负相关，并伴随肾间质纤维化的进展进行性下降，BMP一7表达量的下降可能与介导肾小管间质损伤过程有关。Zeisberg[10,11]等研究发现，BMP一7能够通过阻断TGF-β1在细胞内的信号传导，而逆转肾小管上皮细胞向间质的转化，达到恢复肾小管稳态，改善肾功的目的。由此推测，TGF-β1 和BMP-7可能作为一对相互拮抗的因子而起作用。当平衡向TGF-β1一方移动时，肾间质纤维化就进展。当平衡向BMP一7一方移动时，则抑制肾间质纤维化。这为我们临床治疗马兜铃酸肾病，延缓肾间质纤维化的进展可能提供了一个新的治疗靶向。

【参考文献】

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[11]Zeisberg M，Hanai J，Sugimoto H，et al. BMP-7 counteracts TGF-beta1-induced epithelial-to-mesenchymal transition and reverses chronic renal injury[J].Nat Med,2003,9(7)：964968