比阿培南治疗中性粒细胞减少伴发热的64例恶性血液病患者的疗效观察

恶性血液病患者易出现中性粒细胞减少伴发热,这可能是严重潜在性感染存在的惟一征象。有研究指出,感染仍是血液病患者死亡的主要原因之一[1-2]。现将本院恶性血液病合并中性粒细胞减少伴发热患者64例采用比阿培南治疗的临床疗效报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年3月至2012年5月本院住院恶性血液病合并中性粒细胞减少伴发热的患者64例[8],其中,男 38例,女26例,年龄13~82岁,平均52.4岁。急性白血病31 例,慢性白血病17例,淋巴瘤9例,其他(多发性骨髓瘤加骨髓增生异常综合征)7例。已接受造血干细胞移植7例,已接受化学治疗42例,使用粒细胞集落刺激因子34例。上呼吸道感染7例,肺部感染30例,尿路感染3例,皮肤黏膜感染4例,不明原因发热20例。外周血中性粒细胞绝对值小于0.5× 10⁹ / L 53例,外周血中性粒细胞绝对值(0.5~1)× 10⁹/L,但预计未来48h中性粒细胞绝对值低于0.5× 10⁹/L 11例。排除标准:(1)具有重症心、肺、肝、肾功能障碍的患者;(2)既往对碳青霉烯类药物过敏的患者;C3)孕妇或哺乳期的女性患者;(碴)高龄且不适合行药物疗效评估的患者;(5)HⅣ抗体阳性的患者;(6)既往有惊厥性疾病的患者,如:癫痫等;(7)其他经医生判断不适合作为人选对象的患者。

1.2 治疗方法 全部患者均给予注射用比阿培南(江苏正大天晴,商品名天册),每天静脉滴注2次,0.3g/次,疗程3~15d,平均给药持续时间6d。同时积极查找微生物证据。在用药前及用药后行常规体检与常规实验室检查,评价不良反应和实验室检查值异常与比阿培南的关系,统计全部不良反应情况。I。

1.3 疗效评价 根据2004年10月《抗菌药物临床运用指导原则》,临床疗效按痊愈、显效、进步、无效四级评定。有效率= (痊愈+显效)/总例数×100%。(1)痊愈:症状、体征、实验室检查及病原学检查4项均恢复正常;(2)显效:病情明显好转, 但是上诉4项中1项未完全恢复;(3)进步:用药后病情有所好转,但不够明显·(4)无效:用药后72h病情无明显进步或者有加重者。细菌学评定按病原菌清除、部分清除、未清除、替换、再感染五级进行评定。(1)清除:治疗结束后第1天所取标本中没有致病菌;(2)部分清除:在原有2种以上致病菌中有1种已被清除;(3)未清除:治疗结束后原有致病菌依然存在;(碴)替换:治疗期间或治疗结束后第1天分离到一种新的致病菌,但无症状,无需治疗;(5)再感染:治疗结束后第1天分离到一种新的致病菌,并出现感染症状和体征需给予治疗。中性粒细胞根据用药前和用药72h后中性粒细胞绝对值分别小于0.1×10⁹ /L,(0.1~0.5)×10⁹/L以及大于0.5×10⁹ /L 进行评价。

 2结 果

治愈40例(62.5%),显效7例(10.9%),进步9例 (14.1%),无效8例(12.5%),有效率为73.4%。其中急性白血病74.2%,慢性白血病70.,6%,淋巴瘤66.7%,其他(多发性骨髓瘤加骨髓增生异常综合征)857%。移植和非移植患者的有效率分别为71.4%和73.7%;化疗和非化疗患者的有效率分别为78.6%和63.6%;使用和未使用粒细胞集落刺激因子的患者有效率分别为79.4%和66.7%;单用比阿培南和联用其他抗生素或抗真菌药物患者的有效率分别为73.5%和 73.3%。转氨酶轻度升高3例(4.7%)。用药前、后患者中性粒细胞绝对值的有效率见表1。

47例在用药后退热,退热时间1~8d,平均退热时间2.7 d。有17例用药后仍发热,但有9例体温较前有所下降。检出病原菌9例,培养阳性率为12.5%,其中沙门菌1例、粪肠球菌1例、超广谱⒏内酰胺酶阴性杆菌1例、溶血葡萄球菌1例、棒状杆菌2例、热带念珠菌1例、肺炎克雷伯菌1例、鲍曼不动杆菌1例。治疗后细菌清除率为55.6%。

3讨 论

比阿培南是一种新型碳青霉烯类抗菌药物,具有抗菌谱广、抗菌活性强的特点,对革兰阳性菌、革兰阴性菌(包括耐药的铜绿假单胞菌)、厌氧菌等均具有较强的抗菌活性；曾加了对B-内酰胺酶及肾脱氢肽酶I(DHP-I)的稳定性,与其他抗菌药物相比较肾脏毒性降低,中枢安全性更高[3] 。虽已有对碳青霉烯类耐药的报道[4],但仍是文献[5-6]推荐的中性粒细胞减少伴发热患者的一线用药。大于80%的恶性血液病患者在大于或等于1个疗程的化疗时会出现与中性粒细胞减少有关的发热[7]。而在发热初期找不到明确的感染部位,也无阳性培养结果。有研究指出,对发热伴中性粒细胞减少患者在出现临床表现后应立即应用经验性抗菌治疗田,因为这些患者的感染有可能迅速进展,可突然发生脓毒血症,而及时给予抗感染治疗可大幅改善临床结局。有研究发现,耐药性革兰阴性菌属在中性粒细胞减少伴发热患者中引起的感染数量不断增加,甚至在一些临床中心,已成为患者感染的主要菌群[9-11] 。因此,中性粒细胞减少患者在发热初期应立即经验性使用抗菌药物治疗[5-6]。

有研究发现,血液系统疾病合并中性粒细胞减少伴发热的患者使用比阿培南,其有效率为67.9%,细菌学培养阳性率为 1.35%,细菌学清除率为33.3%,不良反应率为6.4%[12]。另外Kasahara等[13] 研究结果显示,其有效率为78%,未见不良反应。郭志等[14]研究结果为有效率为76.7%,细菌清除率为 90.5%,不良反应率为6.7%。本研究中,比阿培南的有效率为73.4%,细菌学培养阳性率为12.5%,细菌学清除率为 55.6%,不良反应率为4.7%,与以上研究结果一致。

中性粒细胞减少持续的时间,减少的速度、程度及恢复时间与感染的程度及进展速度密切相关。当中性粒细胞绝对值小于或等于0.5×1O⁹/L时,发生感染的概率会增加,甚至发生严重的致命性感染,如败血症等,且在中性粒细胞绝对值小于或等于0.1× 10⁹/L时更加明显[15]。因此,中性粒细胞计数可以单独作为一个因素来评价比阿培南的疗效。本研究显示,比阿培南的有效率随着中性粒细胞的恢复而上升,均与上述研究结果一致。而对于进步和无效的17例患者,应警惕有无真菌、革兰阴性球菌、真菌、分枝杆菌感染。

有3例患者在使用比阿培南的过程屮出现肝功能损害,其不良反应率4.7%。但是3例患者均为化疗后患者,其中1例单用比阿培南,1例联用替考拉宁,1例联用替考拉宁加氟康唑。因此,无法准确评价此结果是比阿培南的不良反应,还是其他抗菌药物或抗真菌药物或者是化疗本身的不良反应。但是,无论是哪一方面所带来的不良反应,均能得出其不良反应率均较低的结论。

综上所述,比阿培南在治疗恶性血液病合并中性粒细胞减少伴发热的患者疗效显著,安全性好,可以作为一线治疗药物。但是,本研究病例有限,有待于多中心、大样本的随机临床试验来进一步验证。

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