阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者血浆apelin水平的变化

　　【摘要】目的：探讨Apelin与阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)及其严重程度的关系。方法：将于我院行睡眠呼吸监测的患者分为OSAHS组及非OSAHS组，各组依据体质量指数(BMI)分为肥胖、超重、正常体重组，OSAHS组还根据呼吸暂停低通气指数(AHI)分为轻、中、重度组。比较各组受试者血浆apelin的水平(ng·ml-1)。结果：OSAHS组apelin水平明显高于相应体重的无OSAHS组，中、重度OSAHS组apelin水平无差异;非OSAHS组及轻、中度OSAHS组中，肥胖者apelin水平明显高于正常体重者;重度OSAHS组中，肥胖、超重、正常体重组间apelin含量无差异。血浆apelin水平与AHI、BMI正相关，与最低血氧饱和度、平均血氧饱和度负相关。结论：肥胖和OSAHS均可以引起apelin水平的增高，apelin与OSAHS及其严重程度相关。

　　【关键词】 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征; apelin; 呼吸暂停低通气指数; 体质量指数

　　Changes of plasma apelinlevel in patients with obstructive sleep

　　apneahypopnea syndrome

　　ZENG Zuo, LIN Yong(School of Medicine, Southeast University, Nanjing 210009, China)

　　[Abstract] Objective： To investigate the relationship between apelin and obstructive sleep apneahypopnea syndrome(OSAHS). Methods: We selected the OSAHS group and nonOSAHS group, from the patients ongoing monitoring of sleep apnea in the sleep disorder center in Zhongda Hospital of Southeast University. The groups of data were divided into obesity, overweight, normal weight group, in the mean time, each OSAHS group was divided into mild, moderate and severe group. Plasma apelin(ng·ml-1) levels of all objectives were compared. Results: Plasma apelin levels were significantly higher in OSAHS group than that in the same weight nonOSAHS group, there was no significant difference between the moderate OSAHS group and severe OSAHS group. In the nonOSAHS group and mild to moderate OSAHS group, the obese plasma apelin levels were significantly higher than the normal weight ones. Yet in the severe OSAHS group, there were no significant differences among the obesity group, overweight group and normal weight group. Plasma apelin level was significantly positively correlated with AHI and BMI, but negatively correlated with LSaO2 and MSaO2. Conclusion: The plasma apelin levels increase in OSAHS patients and obese patients. Apelin may play an important role in the occurrence and development of OSAHS.

　　[Key words] obstructive sleep apneahypopnea syndrome; apelin; apnea hypopnea index; body mass index

　　阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apneahypopnea syndrome, OSAHS)是一种由于睡眠期间上气道塌陷，呼吸气流受阻，导致睡眠时打鼾并伴有呼吸暂停和呼吸表浅，夜间反复发生低氧血症、高碳酸血症和睡眠结构紊乱，并引起全身各系统器官病理改变的综合征,已被证实是高血压、急性心血管事件及糖尿病等疾病的危险因素。OSAHS与肥胖密切相关,81.1%过度肥胖患者合并OSAHS[1]，OSAHS患者中大多数也合并肥胖，并且两者互为因果，相互促进，但目前对其中的机制并不明确。我们既往的研究发现，OSAHS与患者体内脂肪因子如Ghrelin[2]、抵抗素[3]等关系密切。Apelin也是一种脂肪因子，已证实与肥胖相关[4]。鉴于OSAHS和apelin均与肥胖密切相关，我们推测apelin可能参与了OSAHS及OSAHS合并肥胖的发生发展过程。本研究拟通过测量不同体质量指数(body mass index, BMI)、不同严重程度的OSAHS者血浆apelin水平，以及apelin与呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index, AHI)、BMI的相关性，探讨apelin与肥胖、OSAHS及OSAHS严重程度之间的关系，进一步了解OSAHS发生发展的病理生理过程。

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象

　　选取从2008年1月至2009年12月期间在东南大学附属中大医院睡眠监测中心就诊的患者，根据AHI将患者分为OSAHS组与非OSAHS组，同时上述两组按BMI又分为肥胖组、超重组及正常体重组。具体为肥胖OSAHS组：AHI≥5 次·h-1，BMI≥28 kg·m-2;超重OSAHS组：AHI≥5 次·h-1，24 kg·m-2≤BMI<28 kg·m-2;正常体重OSAHS组：AHI≥5 次·h-1，BMI<24 kg·m-2;单纯肥胖组：AHI<5 次·h-1，BMI≥28 kg·m-2;单纯超重组：AHI<5 次·h-1，24 kg·m-2≤BMI<28 kg·m-2;正常体重组：AHI<5 次·h-1，BMI<24 kg·m-2。其中OSAHS各亚组又根据AHI分为轻度组(5≤AHI≤20)、中度组(2040)。

　　诊断标准：OSAHS诊断及分级标准参见2002年中华医学会呼吸病学分会诊断标准[5]：睡眠呼吸暂停是指睡眠过程中口鼻呼吸气流均停止10 s以上;低通气是指睡眠过程中呼吸气流强度(幅度)较基础水平降低50%以上并伴有血氧饱和度较基础水平下降4%;OSAHS是指每夜7 h睡眠过程中呼吸暂停及低通气反复发作在30次以上，或睡眠AHI(平均每小时睡眠中的呼吸暂停加上低通气次数)大于或等于5 次·h-1。肥胖标准见我国2003年卫生部疾病控制司公布，06年出版的《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》[6]：BMI值“24”为中国成人超重的界限，BMI值“28”为肥胖的界限。

　　排除标准：各组受试者经仔细询问病史及生化检查，排除合并有甲状腺功能异常、神经肌肉疾病、未控制的高血压、心脏病、糖尿病、严重肝肾功能疾病、慢性炎症性胃肠道疾病、恶性肿瘤以及临床证实的鼻塞、严重的COPD或者哮喘。

　　1.2 观察指标

　　记录各组受试者颈围、腰臀比、BMI，BMI=体重/身高2(kg·m-2)，测量其血浆apelin水平，并记录受试者标准多导睡眠监测结果：AHI、最低血氧饱和度(LSaO2)、平均血氧饱和度(MSaO2)。

　　1.3 测定方法

　　1.3.1 血标本的采取 所有受试对象均过夜禁食12 h，次晨06：15到07：00之间抽取空腹肘静脉血3 ml，立即注入预冷的EDTA抗凝试管中，半小时内或4 ℃下保存24 h内，在4 ℃下离心5 min，-70 ℃保存待测。

　　1.3.2 血浆apelin的测定 应用酶联免疫法批量测定血浆apelin12水平，试剂盒由美国RD公司提供，其与apelin36、apelin13具有100%交叉反应性，所有标本严格按照说明书操作。

　　1.4 数据分析

　　数据以均数±标准差表示，符合正态分布时直接采用方差分析，不符合正态分布时将数据进行对数转换以满足方差分析的要求，采用三因素协方差分析组间差异，年龄为协变量，如果具有显著性差异，采用SNK法进行多重比较。相关分析依据资料类型，采用线性相关分析计算Pearson相关系数。所有数据采用SPSS 13.0统计软件包处理,P<0.05表示差异具有统计学意义。

　　2 结 果

　　2.1 各组研究对象基本情况比较

　　三因素协方差分析，以年龄为协变量，结果如表1所示。研究组各组之间，性别差异无统计学意义(P>0.05);年龄、BMI比较差异有统计学意义(P值均<0.05)，OSAHS与体重之间具有相互作用(P<0.05)。表1 三因素协方差分析结果

　　2.2 血浆apelin水平测定结果

　　见表2。

　　2.2.1 相同肥胖程度，不同OSAHS严重程度的组间比较 肥胖组间比较：中度OSAHS患者血浆apelin水平明显高于单纯肥胖组、轻度OSAHS组(P<0.05),中、重度OSAHS组患者血浆apelin水平无差异(P>0.05)。超重组间比较：各程度的超重OSAHS者血浆apelin水平明显高于单纯超重组，中、重度OSAHS患者血浆apelin水平明显高于轻度OSAHS组(均P<0.01)，中、重度OSAHS患者血浆apelin水平无差异(P>0.05)。正常体重组间比较：各程度的正常体重OSAHS者血浆apelin水平明显高于正常体重组(均P<0.05)，中、重度OSAHS患者血浆apelin水平明显高于轻度OSAHS组(均P<0.01)，中、重度OSAHS组间血浆apelin水平无差异(P>0.05)。见图1。

　　2.2.2 相同OSAHS严重程度，不同肥胖程度组间比较 非OSAHS组各组比较：单纯肥胖组血浆apelin水平明显高于单纯超重组、正常体重组(均P<0.01)，单纯超重组血浆apelin水平明显高于正常体重组(P<0.001)。轻度OSAHS组间比较：肥胖OSAHS组血浆apelin水平明显高于超重OSAHS组、正常体重OSAHS组(均P<0.01)，超重OSAHS组血浆apelin水平明显高于正常体重OSAHS组(P<0.01)。中度OSAHS组间比较：肥胖OSAHS组血浆apelin水平明显高于正常体重OSAHS组(P<0.01)。重度OSAHS组间比较：肥胖OSAHS组、超重OSAHS组、正常体重OSAHS组各组间血浆apelin水平无差异(P>0.05)。见图2。表2 各组血浆apelin水平

　　2.3 受试者血浆apelin水平与BMI及各睡眠监测指标相关性分析 相关性研究显示受试者血浆apelin水平与AHI、BMI、颈围呈正相关(r值分别为0.581、0.392、0.432，均P<0.001);与LSaO2、MSaO2呈负相关(r分别为-0.320、-0.495，均P<0.01);apelin水平与腰臀比之间无相关性(r=0.009，P=0.94)。

　　3 讨 论

　　Apelin是血管紧张素受体样蛋白J受体(APJ)的内源性配体，2005年被确认为是脂肪因子，已发现apelin能影响摄食行为[7]、能量代谢[8]及神经内分泌系统[9]等。

　　本研究结果显示，虽然在肥胖组内，重度OSAHS组血浆apelin水平与轻度组间无明显差异，但仍可见中度OSAHS组血浆apelin水平是明显高于轻度OSAHS组及非OSAHS组的。在超重或正常体重组中，OSAHS者血浆apelin水平较非OSAHS者明显增高，相关性分析亦得出，血浆apelin水平与AHI正相关。所以我们认为，OSAHS者血浆apelin水平明显高于相应体重的无OSAHS者，血浆apelin水平随AHI增高而增高。只是在具体应用中还需小心求证。关于在肥胖组中重度OSAHS血浆apelin水平与轻度组间无差异的原因期待更多的研究讲一步说明。本研究结果还显示，在非OSAHS组及轻、中度的OSAHS组中，血浆apelin水平随BMI的增高、颈围的增粗而增高，说明apelin水平与肥胖(特别是颈围增粗)密切相关，BMI越大，血浆apelin水平越高。但在中、重度OSAHS患者之间，患者血浆apelin水平无差异，在重度OSAHS组间，不同BMI患者间apelin水平无差异，推测在OSAHS较严重时，BMI对apelin水平的影响不如AHI的影响明显，相关性分析显示apelin水平与颈围正相关，与腰臀比无相关性，而颈围增粗又是引起或加重OSAHS的重要危险因素，也间接证实了apelin与OSAHS之间的关系可能较肥胖更重要。目前关于OSAHS患者与血浆apelin水平的相关研究仅见Henley等[10]一篇报道，他们发现未经治疗的OSAHS患者血浆apelin水平(apelin12，ELISA法)随血糖水平显著增高，经CPAP治疗3个月后明显下降。关于血浆apelin水平在OSAHS患者体内增高的原因，考虑以下几点：(1) OSAHS患者长期反复夜间低氧，可激活apelin的启动子[11]。(2) OSAHS患者神经内分泌系统紊乱，激素水平增加，特别是胰岛素，可诱导apelinmRNA表达及apelin分泌[12]。(3) OSAHS患者存在局部和全身的炎症反应，现已证实血浆apelin水平变化与已认同的炎症指标如IL1β、TNFα、CRP等变化相一致[13]，炎症导致的血管内皮损伤在apelin的合成与释放增加中也具有重要作用。

　　此外，Seyedabadi等[14]在孤束核显微注射apelin13(4 mmol·L-1,50 nl)发现，apelin直接导致呼吸暂停或膈神经张力下降30%，推测apelin在体内含量的增高与呼吸暂停直接相关，apelin可能引起呼吸暂停的发生。综上所述，OSAHS患者因发生一系列的病理生理改变，导致apelin血浆含量的增加，apelin也可能导致OSAHS的发生，apelin与OSAHS之间能够相互影响，apelin可能参与OSAHS的发生发展过程。

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