老年急性髓系白血病预后影响因素的Cox分析

　　作者：林文远,莫东华,王晓桃,陈蓓莉　　作者单位：桂林医学院附属医院血液科，广西 桂林 541001

　　【摘要】目的 探讨影响老年急性髓系白血病(AML)患者的预后因素。方法 回顾我院1997年～2008年收治的67例老年AML患者，就可能影响预后的因素进行单因素的KaplanMeier生存分析，对有意义的因素进行Cox 比例风险模型评估。结果 全部患者的中位生存期为4.2个月，完全缓解(CR)率为29.9%，获CR的中位生存期为7.5个月。单因素生存分析显示高年龄(>70岁)、体能状况评分差(ECOG 2～4)、继发性AML、有并发症、初治时的白细胞数高(>50×109/L)、骨髓原始细胞比率高(>50%)、非标准化疗方案及白细胞CD34阳性取得相对较短的生存期(P<0.05)。多因素Cox模型分析显示年龄、有无并发症、体能状况(PS)、初治时的白细胞数及化疗方案为影响预后的独立因素(P<0.05)。结论 老年AML患者的预后受多因素影响，CR率低，长期生存率低，预后差。

　　【关键词】 老年人;急性髓系白血病;预后因素

　　急性髓系白血病(AML)是最常见的急性白血病，随着人群寿命的延长和诊疗水平的提高，AML的发病率随着年龄的增长而增加。老年AML中位年龄约65～70岁，其中约35%的新发病例年龄>75岁〔1〕。由于老年AML患者其并发症多、化疗耐受性差等致使治疗相关死亡率高达25%，完全缓解(CR)率仅为45%，无病生存率(DFS)仅为20%，长期生存率不到10%，这类人群的治疗及预后日益引起人们关注。本文回顾性总结了收治老年非急性早幼粒细胞白血病的AML患者67名，就其生存预后因素进行分析研究。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象

　　1997年至2008年期间我科共收治并可评价的老年AML病例67例，所有病例均符合急性白血病诊断及分型标准〔2〕。其中男42例，女25例，年龄60～81〔平均(72±11.8)〕岁。按法英美(FAB)分类：M03例，M13例，M222例，M415例，M520例，M63例，M71例，其中继发性AML为10例(骨髓增生异常综合征转化型6例，慢性粒细胞白血病急变4例)。除外M3型病例。

　　1.2 治疗方案

　　AML诱导缓解方案分为标准诱导化疗组、姑息治疗组(减量联合化疗或单药使用)及保守治疗组(因身体状况较差而仅予支持)。联合化疗为应用蒽环(或蒽醌)类或非蒽环类药物联合阿糖胞苷，即DA方案(柔红霉素30～45 mg/m2×3 d，阿糖胞苷50～100 mg/m2×5～7 d)或用米托蒽醌5～8 mg/m2×3 d，阿克拉霉素5～8 mg/m2×5～7 d，高三尖杉酯碱1～2 mg/m×5～7 d替代柔红霉素组成米托蒽醌联合阿糖胞苷(MA)、阿克拉霉素联合阿糖胞苷(CA)及三尖杉酯碱联合阿糖胞苷(HA)方案。化疗前后血常规中白细胞低的均予粒细胞刺激因子治疗，贫血及血小板过低的予成分输血支持，出现感染均予经验抗生素治疗。疗效标准按文献〔2〕评判。

　　1.3 观察指标

　　选择13个可能对老年AML患者的预后产生影响的观察指标，将其量化赋值。13个指标分别为：年龄、性别、体能状况(PS)、ECHOG(Eastern Cooperative Oncology Group)评分、白血病类型、血液疾病史(是否为原发性白血病)、是否存在非血液病心肺肾等并发症、初治时外周血白细胞计数、血小板计数、血红蛋白计数、骨髓增生程度、骨髓原始细胞比率、治疗方案及白细胞表面抗原CD34表达情况。生存时间按月计算，随访截止2008年12月31日，在此期间死于AML相关疾病者为完全数据，如果生存或死于其他疾病按截尾值处理。

　　1.4 统计学方法

　　采用SPSS13.0统计软件进行分析。单因素生存分析采用KaplanMeier生存曲线分析并Logrank检验;多因素分析采用Cox比例风险模型对多个有意义的因素进行分析。率的比较采用χ2检验。

　　2 结 果

　　2.1 治疗情况及单因素生存分析结果

　　全部67例患者的中位生存期为4.2个月。其中20例(29.9%)获CR，获CR的中位生存时间为7.5个月，半年及1年累积生存率为65.0%及13.6%。47例(70.1%)NR的中位生存时间为3.5个月，半年及1年累积生存率为11.1%和0。取得较高CR率并相互比较有统计学意义(P<0.05)的单因素为年龄(≤70岁)、PS评分(0～1)、原发性AML、无脏器并发症、外周血红蛋白计数(>80 g/L)、骨髓原始细胞比率(≤50%)、化疗方案(标准化疗)及白细胞CD34(阴性)，其他因素的CR率比较无统计学差异。KaplanMeier生存曲线分析显示：年龄(≤70岁)、PS评分(0～1)、原发性AML、无并发症、初治时的白细胞数(<50×109/L)、骨髓原始细胞比率(≤50%)、化疗方案(联合化疗)及白细胞CD34(阴性)能取得相对较长的生存期(P<0.05)，而性别、白血病类型、外周血小板计数、血红蛋白计数、骨髓增生程度因素对生存预后影响不大(P>0.05)。见表1，图1。

　　2.2 多因素Cox模型分析结果

　　将单因素Logrank检验有意义的7个因素进行Cox模型分析，结果显示：年龄、有无并发症、PS评分、初治时的白细胞数及化疗方案5个因素进入方程，成为独立影响预后的因素(P<0.05)，其中治疗方案和有无脏器并发症为最主要影响因素(P<0.001)。见表2。图1 不同缓解情况的生存比较表1 67例患者生存情况及各影响因素分析结果表2 多因素Cox 模型分析结果

　　3 讨 论

　　随着对AML分子生物学、遗传学研究的深入，老年AML与年轻患者存在明显的不同，具有独自的特征。年轻AML患者的生存率有显著改善，但老年患者的预后仍不乐观。

　　本组病例中病种以M2及M5为主，与国内文献〔3〕类似。全组总CR率不容乐观，仅为29.9%，且各分组单因素的CR率、中位生存期及1年累积生存率均较低，低于国内及台湾地区的报道〔4，5〕，经二元线性Logistic回归(Wald法)分析显示，年龄及体能状况成为CR率的主要影响因素(P=0.015<0.05)。本组低CR率可能与本地区经济状况欠发达，致使药物治疗和使用及支持疗法均不能达到预期有关。回顾调查显示确诊后放弃治疗的患者较多，接受并坚持治疗的比例不高，采用传统化疗的也为数不多。

　　老年AML预后是个多因素影响的结果，包括年龄≥75岁、染色体不良核型(常为复杂核型)、较差的体能状况(ECOG 3～4)、血液学紊乱的持续时间(≥12个月)、层流病房外的治疗、其他器官功能障碍、感染、其他肿瘤病史。约20%左右的患者无或只有1个不良预后因素，CR率达60%以上，但具有4个以上不良预后因素时的CR率却不到20%，1年生存率不足10%〔6〕。除此之外，老年AML的预后差还与治疗未受到充分重视有关〔7〕。因技术条件受限，未能进行染色体核型及耐药基因的检测。本组病例多变量分析显示年龄、治疗方案的选择、器官功能障碍、PS及白细胞数均是预后不良的独立因素;其中对老年AML患者生存率影响最大的不利因素是治疗方案和有无器官并发症，多变量分析中两者相关系数也为最高(r=0.439)，表明合并脏器功能障碍者成为治疗的障碍并影响预后，这类患者往往给予姑息化疗或仅支持治疗。

　　对老年类病人如何治疗一直存在争论，采用何种方案治疗尚不统一，需要综合考虑患者的预后和一般情况〔3，7～10〕。本组单因素及多因素分析均显示采用标准化疗的患者的CR率及预后较姑息减量组及支持保守治疗组好，且平均生存期也长，与国内报道〔3〕类似。由于老年AML患者往往合并有心、肺、肾等器官的功能不全，一般情况差，对化疗的耐受力不如年轻患者，制约了标准或强烈化疗的进行。支持治疗的主要目的是改善生活质量;而减量化疗虽可减轻化疗药的毒副作用，但降低早期死亡率同时也降低了CR率，过低剂量也增加了白血病细胞的耐药性。随着氯法拉滨〔11〕及Gemtuzumab ozogamicin抗体〔12〕等耐受性好的新药的不断出现，提高老年病人CR率、降低死亡率及延长生存期已成为可能。

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