发展中国家血友病治疗方案的选择

　　作者：周立红,陈达理,刘泽霖　　作者单位：

　　1 教 育

　　教育是血友病治疗的基础。在发展中国家成立血友病服务机构时，首先要强调这一点。它包括了血友病患者本人及其家庭的教育，以及对健康保健者及普通民众的教育。 世界血友病同盟会(WFH)对健康保健者，血友病患者及其家庭是一个非常好的咨询点，WFH的网址是：www. wfh. org.

　　1.1 家庭教育 在儿童被确诊为血友病后，家庭要对儿童就疾病的性质及遗传基础给予详细的解释。WFH公布的血友病图谱为最佳参考资源。当得知婴儿有长期出血危险的遗传性疾病，且“不可治愈”时，对其父母来说的确是件不幸的事。这些家庭需要社会的支持与忠告。在儿童确诊为血友病后，父母应仔细查看其家里，看是否存在对幼儿有危险的因素。

　　1.1.1 当儿童3岁以下时，父母应该：① 当保姆在其他房间做事时，让儿童睡在地上的垫子上比睡在床上更安全。② 当儿童在楼上时，应用一栅栏档在门口则较为安全。③ 其玩具应无锐利的边沿，并要确保没有锐利器具。④ 使用防护帽，以及肘、膝部保护垫以避免出血。血友病患儿不能接受肌肉注射，所给予免疫预防剂可采用皮下注射。皮下注射免疫预防剂时应选26号针头，并在注射后压迫3~5 min。

　　1.1.2 当儿童3岁后，父母应该：① 骑自行车时，自行车轮任一侧应装有支持或稳定车轮的设备，直至儿童能掌握平衡为止。② 避免身体接触性运动，可鼓励其游泳，或参加羽毛球、桌球运动。

　　1.1.3 儿童上学时，父母应该告知校长和班级老师，孩子患有出血性疾病，课外活动要安排适当。

　　1.2 保健人员和医生的教育 在发展中国家，很多医生对儿童出血性疾病的处理没有足够的认识，应予以改进。发展中国家要利用每一个机会(专题研讨会、会议)，教育其他的医学工作者学习止血的知识以及如何诊断及处理出血性疾病。

　　1.2.1 教育办法① 在所有的医学院校，都应将止血、出血的预防及处理作为基础教育课程。 ② 应该有一个血友病处理指南，如WFH血友病处理指南。

　　1.2.2 教育要点 ① 迅速治疗出血(尽可能在2 h内)使其尽快恢复以防止生活后期的持久性损伤。② 避免肌肉注射、困难的静脉切开及动脉穿刺。③ 除某些COX2抑制剂外，避免使用影响血小板功能的药物，特别是醋酸水杨酸(ASA)及非类固醇抗炎药。 ④ 头部、颈部、胸部、胃肠及腹部出血均危及生命，如有可能则应立即给予凝血因子浓缩剂治疗。

　　2 实验室诊断

　　在发展中国家，确诊为出血性疾病仅需花费20美元便可得到基本的实验室检查。可根据投资的金额来发展某一区域的服务设施，但技术人员的培训及质控是最基本的。WFH提供实验室培训场地，并有客观质量检测表以帮助改进实验技术。在发达国家，因对血友病的治疗已经有了进步，在给予安全有效地治疗后，儿童生活范围已接近正常人，故对携带者的检测及产前诊断不够重视。然而，在发展中国家这些服务是必要的，即个人及家庭要接受教育，了解携带者的情况，并让他们知道携带者在怀孕后，他们的孩子是否有血友病的危险。对血友病患者本人进行DNA检测，便可证实其家庭成员的遗传情况，这一检测通常用于女性携带者的测试。如果携带者不想有一患血友病的孩子，她可在妊娠8～10周时进行绒毛膜活检，测定绒毛中DNA，以证实其胎儿是否正常、或携带者、或患有血友病。如果胎儿患有血友病则应终止妊娠。对血友病A和血友病B可通过聚合酶链反应(PCR)的分子诊断测定其基因，凝胶电泳检测也很敏感，费用约50美元。发展中国家必须设立能提供血友病基因检测的检验中心。中心也可为其他少见的出血性疾病服务。

　　3 治疗与护理

　　3.1 预防护理 以预防出血为目的。保持健康也有助于预防出血，包括：① 有规律的锻炼，促使肌肉强壮，保护关节，增进健康。② 在运动或活动时，穿戴一些保护设备(保护帽、保护垫)较为合适。③ 定期的进行检查，包括关节和肌肉的检查。④ 保持正常体重，避免关节过度承压。⑤ 避免身体接触性运动，但游泳及自行车活动是合适的。⑥ 建议接受所有的预防接种，包括A型肝炎和B型肝炎疫苗。发展中国家物理治疗是血友病治疗的一个重要部分，其治疗在于强壮肌肉以预防关节腔出血。 所有患者及其家庭都要一本简单锻炼的参考书，当儿童长大后，即使没有出血，学习一些规律性锻炼，实为一好的预防方法。这些锻炼不需昂贵的设备，很容易做到，如果患者坚持有规律的锻炼，确可收效。

　　3.2 关节、肌肉出血的处理 当不能采用因子替代治疗时，则应首先进行急救措施，止血(冰敷、压迫)及止痛，急救措施尽可能早期执行，以限制出血量及损伤。

　　3.2.1 休息 休息应处于功能位置，上肢出血应抬高肢体，下肢出血者则应卧床休息，出血关节需制动并切忌行走。

　　3.2.2 冰敷 从大白鼠实验研究及运动医学的数据显示，冰敷通过降低白细胞和内皮细胞的相互作用而减轻炎症与水肿。冰应间歇地置于湿毛巾上达5 min，以使深部组织的温度降10~15℃。冰块不要直接放在皮肤上，以免冻伤皮肤。冰敷技巧：① 冰块置于布块内并压碎;② 冰块置放在有厚毛巾作湿垫的皮肤上;③ 持续冰敷5 min;④ 移去冰块休息10 min，再重复冰敷;⑤ 冰敷时间不超过48 h。

　　3.2.3 压迫 用绷带或弹性长筒袜包扎关节，这种压迫可减少关节出血，当肌肉出血疑有神经损伤时应慎用止血。

　　3.2.4 止痛 可用扑热息痛来缓解疼痛，单独使用扑热息痛不能缓解疼痛时，可加用其他任一种药物(表1)，避免使用阿斯匹林和非类固醇类消炎药。表1 止痛药物药物 成人剂量 儿童剂量对乙酰氨基酚(扑热息痛)

　　3.3 浓缩因子 若能获得浓缩因子，单一剂量的因子Ⅷ和因子Ⅸ，10 u/kg，足以止血。若没有浓缩因子，则对因子Ⅷ缺乏者给予两袋冷沉淀，而因子Ⅸ缺乏者给予1u的血浆(约250 ml)。

　　3.4 康复 一旦疼痛和水肿减退，即时着手物理治疗甚为重要。肌肉萎缩导致关节失能，而关节腔反复出血能致使慢性血友病关节病患者关节滑膜变厚，继而关节表面受到破坏。许多病人通过物理治疗，可以预防上述情况的发生。此外：① 使用行走辅助物(拐杖、棍棒)有助于迅速恢复;② 每天运动改善肌肉的强度及维持关节的运动，可大大减少关节出血的频率与造成的损伤。

　　3.5 慢性关节出血 一旦病人出现反复出血，尤其是在靶关节，便会造成持久性损伤。且因每次出血而加重损伤。早期，滑膜会表现出慢性炎症并渐肥厚，关节出现严重的肿胀，如果持续出血并且用其他方法不能控制，则应考虑滑膜切除。放射性同位素滑膜切除术效果显著且创伤较小，副作用很少，可在门诊进行。任一物理治疗都应追踪随防，小量的凝血因子使用亦属必需。

　　3.6 危及生命大出血的处理 头、颈、胸、胃肠道及腹部出血可能会危及生命，应立即给予浓缩凝血因子或其替代品进行治疗。

　　3.6.1 凝血因子 对较大的出血及外科手术者应给予安全且价廉的凝血因子浓缩物。中枢神经系统及上呼吸道等危及生命的出血，若没有凝血因子浓缩剂则无法治疗。发展中国家在外科手术中使用小剂量浓缩剂的方案显示有效，出血适度。发展中国家可通过政府购进大量因子浓缩剂，可获得中等纯度的浓缩剂，花费仅为10~20美分/单位。

　　3.6.2 冷沉淀及血浆 在很多发展中国家，冷沉淀、新鲜冰冻血浆(FFP)及普通冰冻血浆是唯一负担得起的治疗选择，但其无法控制经血液传播的病毒(在使用时可采取一些方法进行病毒灭活)。在没有获得安全有效的浓缩剂时，仅作燃眉之计。

　　3.7 黏膜出血的处理(牙龈及鼻腔出血) 每当有血凝块形成时，身体总是企图破坏血管内的凝块以便恢复血流，血块破坏的过程称为纤溶，黏膜表面的纤溶是非常活跃的。某些药物可抑制纤溶，最常用的药为止血环酸。若止血环酸使用得当，绝大多数黏膜出血则能够控制，因为药物由口腔黏膜吸收经唾液分泌，故漱口药物比口服药的止血效果更好。如身边没有漱口药，可将药片溶解在10 ml水中，之后尽可能时间长一些口含药液，然后咽下。成人每6 h予止血环酸1 g，儿童20 mg/kg。止血环酸控制血友病口腔出血的使用方案：① 将500 mg药片压碎溶于10 ml水中;② 口含药液约5 min;③ 吞下药液;④ 对较小的儿童，可将药片制成糊状直接涂于出血部位。鼻腔出血时，可将止血环酸碾碎制成溶液，将纱布浸湿后轻压鼻孔则可止血。鼻腔出血停止后，其纱布必需用盐水彻底浸湿后再轻轻移去。如果用力去除纱布，可能会再次发生出血，所以，必需用盐水将纱布充分浸湿，使其自然脱落为好。

　　3.8 口腔卫生及拔牙 发展中国家的血友病患者必需及早的认识到口腔卫生是很重要的。即便有轻度牙齿出血，也应每天刷牙2次，以预防齵齿的发生。若需拔牙，则应拔牙前给予因子Ⅷ15 u/kg及止血环酸(剂量如上述)，拔牙后继续用药5 d。纤维蛋白封闭剂可预防拔牙后出血，可减少凝血因子的需求。

　　4 药理学家对于控制出血的意见

　　4.1 止血环酸 止血环酸是一种抗纤溶剂，可抑制纤溶酶原活化转变成纤溶酶。可促进血凝块的稳定性，故可用于血友病辅助治疗，对血友病黏膜出血的止血效果较好(口腔出血、鼻出血、经血过多)。

　　4.2 纤维蛋白封闭剂(纤维蛋白胶) 纤维蛋白胶有止血、封闭及愈合的作用。其由纤维蛋白原和凝血酶混合而成，类似凝血瀑布的最后阶段，使纤维蛋白由半凝固转为牢固的纤维凝块，牢固地黏附在涂敷部位以液体紧贴封闭剂的作用来止血。纤维蛋白封闭剂可用于拔牙，包皮环切及黏膜止血。商品性质的纤维蛋白封闭剂(lisseel-Bexter, Beriplast-Aventis)价钱昂贵，约130美元l ml(一盒装)。若设计一个简单的分离系统，或用来自于冷沉淀的纤维蛋白原制成的纤维蛋白封闭剂，其价钱会便宜得多。方法如下：① 1.7 ml液体冷沉淀加止血环酸3 ml(500 mg/10 ml)同时置于一注射器中。② 牛凝血酶溶于10 ml注射用水，用药浓度为50~1 000 u /ml，另外加入6 ml氯化钙及100 mg庆大霉素，均置于另一注射器中。③ 将上述两种注射剂固定在双供药管道系统上，两种注射剂中的药物同步地注射至出血部位或手术创面。

　　4.3 醋酸去氨加压素(DDAVP) DDAVP为一人工合成药物，类似于精氨酸—血管加压素(1脱氨酸8D精氨酸血管加压素)。它可使vWF从内皮细胞中释放出来，对轻、中度血友病及1型vWD有效，因其无vWF功能，故对2型3型vWD无效。此药禁用于2B型及假性vWD。主要的优点是其价钱不高且没有经血液感染病毒的危险。药效持续6~8 h，不同场合效果一致，故由鼻腔或静脉给予均可。静脉给药的剂量为4 μg/ml，也可皮下注射,效果相同。在给药15~30 min后,可使其vWF的活性和因子Ⅷ的水平增加2~6倍。常用计量为0.2~0.3 μg /kg，加入50~100 ml溶液中，静脉滴注30 min以上，皮下给药时应予同样的剂量溶于溶液中，每一部位注入1.5 ml。两种鼻腔制剂： 对糖尿病可给100 μg /mlv WF不会有显著增高),vWD给于1.5 mg/ml(2.5 mg含25个150 μg量)。患者<50 kg，给150 μg(一次喷雾)>50 kg者，侧给300 μg，两个喷雾。给药30 min后，检测出血时间或凝血时间，可证实疗效，鼻腔给药的效果与静脉给药相似。DDAVP主要的副作用有：面红、液体潴留、低钠、胎动受限、2B及血小板型vWD者有血小板减少、心悸及腹痛。反复用药可能会致敏。DDAVP不能用于冠心病者、老年人及妊娠者。DDAVP可用于vWD的轻度出血及月经过多者。由于使用DDAVP后，内皮细胞会释放出纤溶酶原活化剂，故应同时给予止血环酸，血小板聚集时间(PCT)是监则1型vWD中对DDAVP是否有反应的有效方法。

　　4.4 达那唑 Gralnik等研究，4例成年血友病患者，2例A型、2例B型，给予达那唑200 mg，3次/d。A型血友病的因子Ⅷ从1%~3%升至3%~8%, B型血友病因子Ⅸ从5%升至14%，因子水平在5~7 d开始升高，7~13 d达到峰值。这一制剂对中枢神经系统(CNS)出血后复发危险甚高者，和靶关节反复关节积血者可短期使用。本制剂也可用以控制vWD妇女顽固性子宫出血。

　　4.5 氨基糖苷 临床上血友病的严重性与其存在基因突变有关。在所有血友病A和血友病B患者中，无义突变约为11.5%，造成一个早期终止密码。另有5%是因移码基因的突变而导致的早期终止密码。稍微提高因子Ⅷ的水平(>1%正常活性)，临床症状便会有显著改善。氨基糖苷，如庆大霉素，可提升基因点突变者因子Ⅷ的水平，尤其因早期终止密码伴随的无义移码突变。氨基糖苷在终止密码中作为可变氨基酸的一部分，可提供某些正常的功能性蛋白。其“连续”效应与终止密码的类型有关(TAA、TAG、TGA)。已经证实氨基糖苷对囊性纤维化及Duchennes肌肉营养不良(假肥大性肌营养障碍)确实有效。目前治疗儿童血友病者可予7.5 mg/(kg•d)，用药14 d，而成人血友病者则予5 mg/(kg•d)，用药14 d。副作用有：抗药菌群聚集、对肾脏及听觉的毒性作用，故应密切监测。在关节术后这些药物可使因子水平在理疗期内达到较高的水平。氨基糖苷以及类似小分子物质的使用仍在实验中，仅限于鼠模型和有限的临床实验，临床尚未推荐使用结论。