急性早幼粒细胞白血病合并弥漫性血管内凝血183例疗效分析

　　作者：牛俊杰,曲垣瑞　　作者单位：运城市第三医院，山西 运城

　　[摘 要]目的：探讨急性早幼粒细胞白血病(APL)合并弥漫性血管内凝血(DIC)的治疗效果。方法：对不同治疗方案的疗效进行比较。结果采用ATRA+As2O3或者两者交替组获得CR中位时间分别为34 d、35.5 d，单用ATRA获得CR中位时间为62 d，P0.05，差异有显著性。ATRA+As2O3组或两者交替组，3 a无病生存率分别为78%和80%，与单用ATRA组比较，差异有显著性(P0.05)，DIC纠正时间为16 d～18 d，三种治疗方案无明显差异。15例行HSCT者，仅2例复发，其余13例中位无病生存时间(DFS)为13.5 a，该13例PCR检测PMLRARα融合基因阴性。结论应用ATRA+As2O3或两者交替加成分血、抗纤溶纠正DIC及其化疗治疗APL获得CR时间明显缩短，而且3 a无病生存率相对较高。缓解后6个月进行HSCT者，DFS可进一步延长。

　　[关键词] 急性早幼粒细胞白血病;全反式维甲酸;三氧化二砷;弥漫性血管内凝血

　　急性早幼粒细胞白血病(APL)是一种特殊类型的急性髓细胞性白血病，其来势凶猛，易出血、感染及并发弥漫性血管内凝血(DIC)，病死率相对较高[1]。全反式维甲酸及三氧化二砷的发现及临床应用，使得该病的完全缓解率得到了极大的提高，使之成为急性非淋巴细胞白血病中完全缓解率最高的类型，联合化疗及造血干细胞移植(HSCT)也使长期生存率及治愈率明显提高。现将我院1987年11月至2006年11月30年来收治的183例初治APL患者合并DIC临床疗效分析如下。

　　1 资料及方法

　　1.1 病例资料 183例患者均为住院患者，经临床、血象、骨髓象以及染色体R带检测确诊为APL。其中，男性89例，女性94例，年龄8岁~66岁，平均37岁，全部为初治病例。入院时均有不同程度的感染及出血，其中脑出血3例，伴卵巢黄体破裂出血1例。血象及骨髓象：WBC10×109L者139例，WBC10×109L者37例，其中50×109L者7例;骨髓中病理早幼粒细胞为78%～96%，M3a169例，M3b14例。

　　1.2 治疗分类 入院72 h内脑出血死亡5例，确诊后放弃治疗者6例，其余172例以ATRA治疗者87例，单用As2O3者21例，交替应用ATRA和As2O3者34例，ATRA+As2O3者30例。15例在获得CR 6个月进行自体造血干细胞移植。治疗方案及其剂量：ATRA 20 mgd～60 mgd×50 d～74 d，口服，同时加用强的松10 mg～30 mg，白细胞50×109L口服羟基脲或输注三尖杉脂碱或柔红霉素;As2O310 mgd，用10%葡萄糖250 ml～500 ml稀释，输注7 d～28 d。CR后给予DA(柔红霉素、阿糖胞苷)HA(三尖杉脂碱、阿糖胞苷)方案巩固治疗1个疗程,随后第1年每月化疗与As2O3交替应用,第2年每2个月化疗1次,第3年每3个月化疗1次;第1年~第3年均于化疗间歇期每3个月加用ATRA 1次，20 mgd～60 mgd×15 d。所有病例都配合小剂量肝素治疗，同时使用成分血(血浆、血小板、凝血酶原复合物)及其他抗纤溶和抗感染措施，使用As2O3者同时予保肝治疗。每日监测DIC系列(CT、PT、KPTT、FDP、DD二聚体、纤维蛋白原)，以调整肝素用量。完全缓解后坚持完6个疗程巩固治疗者133例，其中15例进行了HSCT，其余24例巩固治疗中位数2.3个疗程。随访时间为6个月~17 a。

　　1.3 疗效判定标准 按1987年苏州白血病化学治疗讨论会制定的标准及其符合国内标准[2]。

　　1.4 统计分析 结果应用χ2检验统计。

　　2 结果

　　2.1 CR 183例患者中完全缓解(CR)157例，缓解率为85.79%。72 h内脑出血死亡5例，确诊后放弃治疗者6例，有2例在应用As2O3 10 mgd点滴至120 mg～130 mg时发生急性肝坏死而死亡，12例WBC10×109L，中位数36×109L，在治疗10 d～15 d时放弃治疗不久后死亡。完成6次巩固化疗的133例中，DIC纠正时间为16 d～18 d，3 a无病生存者89例，占66.9%;其中1例在CR117个月时复发，后单纯以As2O3静脉点滴，长期处于缓解状态。1例CR112个月后复发，获CR2后行HSCT，半年后再次复发，于HSCT后18个月因DIC颅内出血死亡，该患者初诊时WBC 56.8×109L，染色体R带分析t(15;17)，21p+。

　　2.2 HSCT 15例HSCT者，2例复发，其中1例初诊时WBC高达56×109L，于移植后3个月复发;其余13例WBC10×109L，HSCT后无病生存中位数13.5 a，现均处于缓解状态，PCR检测PMLRARα融合基因阴性。

　　2.3 ATRA+As2O3治疗 30例患者采用ATRA+As2O3治疗，获得CR时间为28 d~40 d，中位数为34 d。其中1例于应用As2O3 120 mg、ATRA 320 mg而出现急性肾功能衰竭、肝脏损害及其心脏频发性房性早博而终止治疗，之后经过保护肝脏、抗心律失常、营养心肌、改善循环，各脏器功能恢复，获得CR。30例ATRA组，其CR时间为50 d~74 d，中位数为62 d，与ATRA+As2O3组比较，P0.05，差异有显著性，DIC纠正时间无明显差异。而ATRA+As2O3组与两者交替组比较，获得CR时间，P>0.05，差异无显著性，DIC纠正时间也无明显差异。

　　2.4 三组患者无复发生存率的比较 三组患者于CR1后随访6个月~17 a。ATRA组已有13例复发，3 a无病生存率为39.0%;ATRA+As2O3组目前仅有2例复发，3 a无病生存率为78.0%。ATRA与As2O3交替组，3例复发，3 a无病生存率为76.0%，第一组与后两组比较差异有显著性(P0.05)。

　　3 讨论

　　APL由于ATRA与As2O3的应用，极大地提高了它的DIC纠正率及其缓解率，改善了预后。本文183例中完全缓解157例，缓解率85.79%，与文献报道相近[3～6]。As2O3以其较高的CR率、不易耐药和副作用较轻而受到临床医生及患者的欢迎。本文37例WBC10×109L，中位数36×109L，12例在治疗10 d~15 d时放弃治疗不久后死亡，该药品的副作用表现为：皮疹;心脏、肝脏、肾脏功能损坏。其中2例患者均在用药近2周时出现了致命的急性肝坏死。在后来的治疗中我们点滴1周即停药，同时检查心脏、肝脏、肾脏功能，有明显异常者给予极化液和其他措施改善各脏器功能;无异常者，间歇3天后继续治疗，以后未发生类似情况。另外有1例患者应用ATRA获得缓解后复发，改用As2O3后获得CR2并长期生存，似乎说明ATRA与As2O3无交叉耐药。本组病例中白细胞过高、无染色体t(15;17)以及其他异常染色体核形是一项预后不良的因素，对于此类患者选择ATRA、As2O3、化疗相结合可能是一种提高疗效的途径。本组病例中15例患者进行了HSCT，其中13例初诊时WBC10×109L，无病生存中位数为11.5 a，该13例目前均处于CR状态，PCR检测PMLRARα融合基因阴性，结果显示此种治疗方法也能提高无病生存期，值得推广。ATRA与As2O3联合治疗或者两种药物交替应用，可明显缩短缓解的时间，与单用ATRA组比较，P0.05，差异有显著性。ATRA组已有13例复发，3 a无病生存率为39.0%;两种药物联合应用组目前仅有2例复发，3 a无病生存率为78.0%，两种药物交替组，3例复发，3 a无病生存率为76.0%，与单用ATRA组比较差异有显著性(P0.05)。DIC纠正时间为16 d～18 d，与国内报道接近[7]，三种治疗方案无明显差异。所以作者认为应两种药物联合或交替应用，以缩短患者住院时间及提高3 a无病生存期。

　　参考文献：

　　[1] 林素霞，刘永武，严俊，等.急性白血病早期死亡相关因素分析[J].中华医学实践杂志，2004，3(9)：787788.

　　[2] 张之南.血液病诊断及疗效标准[M].第2版.科学出版社出版，1999：171183.

　　[3] Fenaux P,Chastang C,Chveret S,et al.A randomized comparison of all transretinoic acid(ATRA) followed by chemotherapy and ATRA plus chemotherapy and the role of maintenance thrapy in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia[J].Blood,1999,9411921200.

　　[4] 任金海，林凤茹，郭晓楠.全反式维甲酸、三氧化二砷及联合化疗治疗急性早幼粒细胞白血病临观察[J].中华血液血杂志，2004，(25)7：437438.

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　　[6] 王树叶，赵彦萍，扬光，等.急性早幼粒细胞白血病并发DIC临床分析[J].白血病'淋巴瘤，2004，13(2)：101103.