骨化三醇联合盐酸司维拉姆对慢性肾功能衰竭患者血清甲状旁腺激素的影响

　　作者：杜艺　李宓　李杰　张慧涛　罗杏英　 作者单位：519000　广东省，珠海市中山大学附属第五医院血液净化中心

　　【摘要】 目的　探讨骨化三醇(罗盖全)联合盐酸司维拉姆对慢性肾功能衰竭(CRF)患者血清全段甲状旁腺激素(iPTH)浓度的影响。方法　将32例iPTH在33～55 pmol/L的维持性血液透析患者随机分为3组，3组均口服钙尔奇D (Caltrate D) 900 mg/d。Ⅰ组，口服小剂量罗盖全;Ⅱ组，小剂量罗盖全与盐酸司维拉姆联合使用;Ⅲ组，大剂量罗盖全冲击治疗。结果　治疗8周后Ⅱ组患者血清磷(P)、iPTH、碱性磷酸酶(ALP)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05);高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)没有显著性变化，差异无统计学意义(P>0.05)。Ⅲ组患者治疗后血ALP及iPTH较治疗前下降，差异有统计学意义(P<0.05)。Ⅱ组、Ⅲ组患者治疗后较Ⅰ组患者血P、iPTH下降，Ⅱ组患者的LDL-C较Ⅰ组明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。Ⅱ组与Ⅲ组治疗8周后iPTH、ALP均有所下降，但两组差异无统计学意义(P>0.05);Ⅱ组患者血P、LDL-C明显下降，与Ⅲ组相比差异有统计学意义(P<0.05)。结论　血清iPTH在33～55 pmol/L的维持性血液透析患者中，小剂量罗盖全与盐酸司维拉姆联合使用与大剂量罗盖全冲击治疗均可以使血清iPTH浓度下降，但两种治疗方式对iPTH的影响没有明显区别。

　　【关键词】 肾功能衰竭，慢性;　骨化三醇;　甲状旁腺激素肽(1-34);　盐酸司维拉姆

　　继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism，SHPT)是慢性肾功能衰竭(chronic renal failure，CRF)的严重并发症之一，其病变广泛，可累及神经、循环、造血和免疫等多系统，严重影响患者的生活质量和预后。其治疗原则为降低血磷(P)，调整血钙(Ca)、1,25-二羟维生素D3[1,25(OH)2D3]的合理应用，手术治疗等[1]。本文通过骨化三醇(罗盖全，Rocaltrol)[1,25(OH)2D3]联合盐酸司维拉姆(Sevelamer HCL，Renagel)(磷结合剂)治疗观察对CRF维持性血液透析患者血清全段甲状旁腺激素(intact parathyroidism，iPTH)浓度的影响。

　　一、资料与方法

　　1. 一般资料：选择2007年1月至2010年7月中山大学附属第五医院血液净化中心确诊为CRF维持性血液透析者，开始血液透析时用放射免疫测定法测定血清iPTH，从中选取血清iPTH在33～55 pmol/L的32例住院患者。其中男22例，女10例，平均年龄(49.81±15.62)岁。治疗前患者性别、年龄差异无统计学意义。原发病为慢性肾小球肾炎15例、高血压肾损害3例、多囊肾病5例、糖尿病肾病3例、原因不明6例。排除肾小管酸中毒、骨髓瘤肾病、原发性甲状旁腺功能亢进症、特发性高钙血症、肝功能异常者，患者血铝正常。治疗前患者无低白蛋白血症。均使用碳酸氢盐透析液，透析液Ca浓度为1.5 mmol/L，每周透析10～15 h;进入本试验前均降P治疗2周以上，使血Ca×P<4.55(mmol/L)2。

　　2. 方法：患者治疗前均测定血Ca、P、碱性磷酸酶(ALP)、血脂iPTH。将患者随机分为3组，每组均常规服用钙尔奇D(惠氏制药有限公司生产，国药准字H10950029)900 mg/d。(1)Ⅰ组，罗盖全(上海罗氏制药有限公司生产，国药准字J20050021) 0.25 μg,1 次/d,9例;(2)Ⅱ组，罗盖全0.25 μg,1 次/d及盐酸司维拉姆(美国Genzyme Generals公司生产) 800 mg,3 次/d,10例;(3)Ⅲ组，罗盖全1.5 μg,2次/周，13例。分别于服药后4周、8周复查血Ca、P、ALP、血脂、iPTH。

　　3. 统计学分析：采用SPSS 13.0 统计软件进行处理，计量资料以均数±标准差(x-±s)表示，计数资料用χ2检验分析，两组间正态分布资料比较采用t检验，非正态分布资料采用秩和检验及两两分析。P<0.05为差异有统计学意义。

　　二、结果

　　治疗2个月后患者生化指标的变化(表1)：(1)3组患者治疗前的各项指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗8周后，血钙均较前有所上升，差异有统计学意义(P<0.05)。(2)Ⅱ组患者治疗8周后血P、ALP、iPTH、血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)较治疗前降低，差异有统计学意义(P<0.05)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)没有显著性变化，差异无统计学意义(P>0.05)。(3)Ⅲ组患者治疗8周后血ALP及iPTH较治疗前下降，差异有统计学意义(P<0.05)。(4)Ⅱ组、Ⅲ组患者治疗8周后较Ⅰ组患者血P、iPTH下降，Ⅱ组患者的LDL-C较Ⅰ组明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。(5)Ⅱ组与Ⅲ组治疗8周后相比，iPTH、ALP 均有所下降，但两组差异无统计学意义(P>0.05);Ⅱ组患者血P、LDL-C明显下降，与Ⅲ组相比差异有统计学意义(P<0.05)。表1　3组患者治疗2个月后生化指标的变化比较

　　三、讨论

　　SHPT是慢性肾功能衰竭的重要并发症之一[2]。其发病机制目前认为与下列因素有关：磷潴留、低钙血症导致甲状旁腺激素合成和分泌增加;钙调定点异常导致血清中正常浓度的钙离子不能抑制增生的甲状旁腺的PTH分泌;尿毒症患者甲状旁腺细胞膜上维生素D受体数目下降使甲状旁腺对1,25(OH)2D3的抑制作用不敏感;另外接受维持性透析用低通量透析膜清除PTH不足而积聚[3]。以上因素均引起血清PTH的增加。PTH及其代谢产物是引起肾性骨病、尿毒症瘙痒、转移性钙化、抑制红细胞生成的主要原因之一[4]。活性维生素D是机体调节PTH分泌和甲状旁腺增生的重要物质。(1)它能直接与甲状旁腺细胞核内维生素D受体结合，引起维生素D受体迅速磷酸化，进而与PTH基因启动因子中维生素D反应元件紧密结合，抑制RNA聚合酶介导的PTH基因转录和蛋白合成。(2)它能通过减低早期c-myc(c-myelocytomatosis oncogene)基因的表达等多种途径抑制甲状旁腺细胞的增生，并促进细胞分化而拮抗甲状旁腺。(3)它还可促进胃肠道钙的吸收和动员骨钙释放，导致血钙升高，从而间接抑制PTH分泌[5]。故近年来，国内外常采用1,25(OH)2D3治疗SHPT。研究结果显示，小剂量1,25(OH)2D3治疗能有效地降低血清iPTH，防止和纠正轻度SHPT，但对于中、重度SHPT需采用大剂量的冲击治疗[6]。由于活性维生素D促进肠道钙磷吸收的增加，可能导致高钙及高磷血症，在大剂量冲击治疗时如再加用钙剂降磷治疗，极易导致高钙、高磷，以及钙磷乘积升高，会加重骨外转移性钙化，特别是血管钙化，与冠状动脉病变、左心室功能障碍、房室瓣和主动脉瓣钙化等有关[7]。因此在临床治疗过程中正确应用活性维生素D，严格掌握用药指征，减少药物不良反应显得尤为重要。在进行大剂量罗盖全冲击治疗前应控制血Ca×P<4.55(mmol/L)2。

　　本研究中在需要罗盖全冲击治疗的患者中，血PTH升高的同时血磷也明显高于正常，因此给予钙剂降磷治疗的同时加用盐酸司维拉姆强化降磷，但未使用大剂量的罗盖全冲击治疗血iPTH即有明显的下降，因此做了相关的对照研究。盐酸司维拉姆是一种非铝非钙的磷结合剂，系四价胺离子交换树脂，主要成分为多聚盐酸丙烯胺，具高度亲水性，在胃肠道内水合膨胀成数倍于原体积的凝胶，生理pH下其胺基几乎完全质子化，通过离子交换结合磷与胆汁酸;其颗粒直径较大(平均45 mm)，在胃肠道不被吸收而随粪便排泄，因而全身副作用很少;在体内司维拉姆与磷的结合主要发生在近端小肠;胃酸抑制剂不降低磷结合效率。动物实验证明其可有效降低血磷，且很少引起高钙血症及钙磷乘积增高，临床研究显示对高磷血症有很好的防治作用，副作用少[8]。

　　我们在使用同等剂量的钙剂后对照研究了小剂量罗盖全加用司维拉姆强化降磷治疗同大剂量罗盖全冲击治疗两种治疗方法对透析患者血PTH的影响，发现两者差异并没有统计学意义，说明在强化降磷治疗后可以明显地降低患者的血iPTH，控制SHPT的发生，可以避免由冲击治疗带来的高钙及高磷的副反应，减少异位性钙化的发生。同时盐酸司维拉姆尚有改善血脂的作用，可更好地保护患者的心血管功能。

　　【参考文献】

　　[1]　Dellegrottaglie S，Sanz J，Rajagopalan S.Vascular calcification in patients with chronic kidney disease.Blood Purif,2006,24(1)：56-62.16361842

　　[2]　Giachelli CM.Vascular calcification mechanisms.J Am Soc Nephrol，2004,15(12)：2959-2964.15579497

　　[3]　Raggi P，Bellasi A，Ferramosea E，et al.Association of pulse wave velocity with vaseular and vascular calcificationin hemodialysis patients.Kidney Int,2007,71(8)：802-807.17311068

　　[4]　Albaaj F， Hutchison AJ. Lanthanum carbonate for the treatment of hyperphosphataemia in renal failure and dialysis patients.Expert Opin Pharmacother,2005,6(2)：319-328.15757427

　　[5]　伦立德.肾性骨病的治疗措施.中国血液净化，2004,3(4)：178-180.

　　[6]　郑法雷，袁群生.肾性骨病诊治中的新问题及有关进展.实用医院临床杂志，2006,3(4)：2-5.

　　[7]　Ishida M， Yao N， Yachiku S， et al.Management of calcium，phosphorus and bone metabolism in dialysis patients using sevelamer hydrochloride and vitamin D therapy.Ther Apher Dial,2005,9 Suppl：S16-21.16109136

　　[8]　《活性维生素D 的合理应用》专家协作组.活性维生素D 在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识(修订版).中华肾脏病杂志，2005,21(11)：698-699.