体与异基因造血干细胞移植治疗侵袭性非霍奇金氏淋巴瘤疗效比较

　　作者：邹外一　　作者单位：中山大学附属第一医院血液科， 广东 广州

　　【摘要】回顾性分析自体与异基因造血干细胞移植治疗侵袭性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)的疗效及预后因素。【方法】 36例患者均为1993年6月至2005年9月住院接受移植的侵袭性NHL患者，其中自体造血干细胞移植(Auto-HSCT)23例，异基因造血干细胞移植(Allo- HSCT)13例，预处理方案全身照射+环磷酰胺(TBI/CY) 18例，白消安+环磷酰胺(BU/CY) 18例。随访时间为30个月-147个月，中位时间108个月。【结果】 造血重建100%，侵袭性NHL患者Allo-HSCT后5年总生存率(OS)高于Auto-HSCT(53.83% ± 6.06% vs 30.46% ± 5.42%，P = 0.001)，Auto-HSCT 5年复发率较高 (60.82% ± 7.42% vs 23.16% ± 3.03%，P = 0.001)，移植相关死亡率则Allo-HSCT较高(34.33% ± 4.21% vs 13.43% ± 1.78%，P = 0.011)，多因素分析：移植前完全缓解(CR)患者疗效高于原发耐药者，Allo-HSCT 5年OS高于Auto-HSCT，而预处理方案、干细胞来源、侵袭性病理类型两者生存率无差别。【结论】 Allo-HSCT是治疗侵袭性NHL的有效方法，其远期复发率低，但是如何减少移植相关死亡率是目前需迫切解决的关键因素之一。

　　【关键词】 造血干细胞移植,非霍奇金氏淋巴瘤,侵袭性

　　Abstract： 【Objective】 Retrospective study of the patients with aggressive non-Hodgkin′s lymphoma treated with autologous hematopoietic stem cell transplantation(auto-HSCT) or allogeneic hematopoietic stem cell transplantation(allo-HSCT) for treatment effect and prognosed factors. 【Methods】 Thirty-six cases of aggressive non-Hodgkin′s lymphoma， among them， 23 patients received auto-HSCT， and the other 13 patients received allo-HSCT. Eighteen cases of patients received TBI/CY(total body irradiation with cyclophosphamide) as conditioning regimen and the other 18 cases received BU/CY(Busulfan/cyclogphosphamide). The follow-up period was between 30 months and 147 months (median time was 108 months). 【Results】 All patients gained complete hematopoietc reconstitution. The 5-year overall survival(OS)rate of allo-HSCT was higher than that of auto-HSCT (53.83% ± 6.06% vs 30.46% ± 5.42%，P = 0.001)， the relapse rate of auto-HSCT was higher than that of allo-HSCT (60.82% ± 7.42% vs 23.16% ± 3.03%，P = 0.001). Transplantation-assosiated death was more with allo-HSCT comparing with auto-HSCT (34.33%±4.21% Vs 13.43%±1.78%，P = 0.011). Multi-factor analysis showed that patients who reached complete remission before the transplantation got a better result than patients with primary drug-resistant， the 5-year OS of allo-HSCT was higher than auto-HSCT. Conditioning regimen， source of stem cell and pathologic types of the lymphoma showed no significant difference on survival. 【Conclusions】 allo-HSCT is effective way in the treatment of aggressive non-Hogdkin′s lymphoma， with a low long-term relapse rate. But to reduce the transplantation-assosiated death is a current emergence.

　　Key words： hematopoietic stem cell transplantation; non-Hodgkin′s lymphoma; aggressive

　　很多侵袭性非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin′s lymphoma，NHL)常规化疗虽可达完全缓解(Complete remission， CR)，但极易复发，在初次诱导化疗达CR后实施自体造血干细胞移植(autologous hematopoietic stem cell transplantation， Auto-HSCT)3年生存率较常规化疗高[1]，但复发率仍可达30% ～ 50%[2]，近年研究显示异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation， Allo-HSCT)治疗惰性NHL其远期生存率明显提高[3]，而国内有关Auto-HSCT及Allo-HSCT治疗侵袭性NHL的疗效及复发率比较报道较少，现回顾性分析我院1993年6月至2005年9月收治的侵袭性NHL患者Auto-HSCT及Allo-HSCT的疗效及预后因素，探索提高侵袭性NHL疗效的途径。

　　1 材料与方法

　　1.1 临床资料

　　36例患者均为1993年6月至2005年9月我院接受移植的侵袭性NHL患者，男24例，女12例，中位年龄32 岁(12 ～ 50)岁，均经病理组织活检和免疫组化确诊，资料详见表1，两组移植患者相关资料均相似，13例异基因造血干细胞供者均为HLA配型全相合同胞。

　　1.2 方 法

　　1.2.1 移植方式及干细胞采集

　　自体骨髓移植骨髓的采集、保存、和回输参考文献[4]方法，采集的单个核细胞中位数为2.54(2.52 ～ 3.86)×108/kg，CD34+细胞数1.83(1.45 ～ 2.25)×106/kg，自体外周血干细胞移植其动员、采集、和冻存参考文献[5]方法，采集单个核细胞中位数为5.76(4.22 ～ 8.48)×108/kg， CD34+细胞数为3.45(2.55 ～ 4.36)×106/kg。13例Allo-HSCT供者采集1 ～ 2次，单个核细胞中位数为6.54(4.52 ～ 8.53)×106/kg，CD34+细胞数为2.85(2.33 ～ 4.45)×106/kg。

　　1.2.2 预处理方案

　　参考文献[6]预处理方案全身照射+环磷酰胺(TBI/CY)18例，白消安+环磷酰胺(BU/CY)18例。 TBI/CY方案：TBI 剂量为7 ～ 10 Gy，剂量率平均5.5 cGy/min，肺剂量为5 ～ 7 Gy，CY60 mg•kg-1共2 d。BU/CY方案：BU 4 mg•kg-1共4 d，CY 60 mg•kg-1共2 d。

　　1.2.3 移植物抗宿主病防治

　　Allo-HSCT患者采用环孢素A(CsA)+短程甲氨蝶呤(MTX)方案：移植前1 d(-1 d)开始应用CsA 2 mg•kg-1•d-1静脉点滴。可进食后改为口服5 ～ 8 mg•kg-1，+60 d后每2周减5%，半年左右停药。MTX移植后第1天(+1 d)15 mg/m2，+3 d，+6 d，+11 d 10 mg/m2。发生Ⅱ或Ⅱ度以上急性移植物抗宿主病后，应用甲泼尼松龙及其它免疫抑制剂治疗。

　　1.2.4 植活证据的检测

　　Allo-HSCT患者分别检测外周血象、ABO血型、性染色体及短串重复序列聚合酶链反应(STR-PCR)判断植入情况。

　　1.2.5 随访

　　通过门诊随访结合书信随访，随访截止日期2007年9月30日。本组无1例失访，随访时间为30～147个月，中位时间108个月。

　　1.3 统计学方法

　　所有资料分析采用SPSS10.0软件计算机处理，采用Kaplan-Meier生存模型评估移植后长期生存，率的比较用?字2检验，多因素分析用Fishers Exact检验。

　　2 结 果

　　2.1 造血重建

　　36例患者100%获造血重建，其中23例Auto-HSCT后中性粒细胞 > 0.5 × 109/L为9 ～ 16 d(中位数12 d)，血小板> 20×109/L为10 ～ 33 d(中位数20 d);13例Allo-HSCT后中性粒细胞 > 0.5×109/L为10 ～ 18 d(中位数12 d)，血小板 > 30×109/L为11 ～ 39 d(中位数21 d)，两者造血重建无明显差别，P = 0.952。

　　2.2 总生存率(OS)和无病生存率(DFS)

　　随访至今，Auto-HSCT 1年、3年、5年OS分别为69.51% ± 9.22%、45.03% ± 8.46%、30.46% ± 5.42%，DFS分别为55.42%± 9.36%、42.02%± 8.41%、29.04%± 6.36%，Allo- HSCT 1年、3年、5年OS分别69.22% ± 8.25%、55.01% ± 6.34%、53.83% ± 6.06%，DFS分别59.65% ± 10.74%、50.16% ± 8.82%、48.13% ± 8.46%，两者1年、3年的OS、DFS比较无差别，而Allo-HSCT患者5年OS、DFS高于Auto-HSCT，P = 0.002、0.003。

　　2.3 复发和移植相关死亡率

　　Auto-HSCT 1年、3年、5年复发率分别36.00% ± 4.72%、52.00% ± 6.59%、60.82% ± 7.42%，而Allo-HSCT 1年、3年、5年复发率分别7.61% ± 0.71%、15.53% ± 1.42%、23.16% ± 3.03%，两者比较P = 0.001，Allo-HSCT相关死亡率1年、3年、5年分别为30.74% ± 3.87%、34.33% ± 4.21%、34.33%± 4.21%，Auto-HSCT患者1年、3年、5年分别为13.43% ± 1.78%、13.43% ± 1.78%、13.43% ± 1.78%，两两比较P=0.040、0.011、0.011。

　　2.4 预后影响因素分析

　　结果显示：移植前CR NHL 移植后5年OS率高于难治复发者(56.02% ± 4.84% vs 31.04% ± 4.16%，P = 0.003)，Allo-HSCT 5年OS率高于Auto-HSCT (53.83% ± 6.06% vs 30.46% ± 5.42%，P = 0.002)，而年龄、预处理方案、干细胞来源、侵袭性NHL病理分型两者5年OS率无差别，详见表2。

　　3 讨 论

　　尽管CD20单克隆抗体联合化疗治疗B细胞性淋巴瘤取得很好疗效，但其它种类的侵袭性NHL常规放、化疗远期疗效仍差，研究证实Auto-HSCT治疗中高度NHL的疗效优于常规化疗，欧洲骨髓移植登记组报道了102例NHL初次诱导化疗达CR患者行Auto-HSCT的结果显示预期5年DFS率为70%，而对于复发或原发耐药组5年DFS为10% ～ 46%[7]。国内报道[8] 3年DFS分别为69.7%、40.1%，本研究结果显示：Auto-HSCT 5年OS 30.46% ± 5.42%，低于文献报道，这可能与本组多数是血管免疫母细胞性、T细胞性高度恶性NHL患者有关。

　　本结果显示Auto-HSCT的5年复发率达60.82% ± 7.42%，而Allo-HSCT为23.16% ± 3.03%，Auto-HSCT后复发主要因为：①无移植物抗淋巴瘤作用效应，无过继免疫清除微小残留病灶;②体内肿瘤负荷和采集的干细胞内残留肿瘤细胞污染患者。因此对于有相合供者的NHL患者可尝试Allo-HSCT，德国Freytes CO等[9]报道114例NHL Auto-HSCT后复发患者行Allo-HSCT，3年OS及DFS分别为33%、25%，治疗相关死亡率为22%。日本Kim SW[10]报道Allo- HSCT治疗233例NHL，至随访为止，5年OS 40%、DFS 36%，而总复发率为21%，惰性复发率为13%、侵袭性17%、血管免疫母细胞性29%。虽然本组Allo-HSCT样本量只有13例，两者 1年、3年的OS、DFS比较无差别，近期疗效无明显差别，但Allo- HSCT 5年OS高于Auto-HSCT，这与Allo-HSCT中移植物抗淋巴瘤作用效应减低复发有关。

　　Allo-HSCT相关死亡率明显高于Allo-HSCT，如何降低前者的死亡率，有报道使用减低剂量或氟达拉宾及静脉马利兰为主的预处理可降低移植相关死亡率[11，12]。

　　多种因素可影响NHL患者造血干细胞移植后的长期生存，疗效差别与NHL患者移植前的所处疾病状态有关，对于Auto-HSCT，移植前处于CR期疗效最佳，敏感复发次之，而原发耐药或耐药复发疗效不佳。NHL Auto-HSCT后复发再行Allo- HSCT 5年OS只有24%[7]。本组结果也显示移植前CR者疗效高于原发耐药者。其次，疗效与所选择的移植方式也有关，对于惰性淋巴瘤，Allo-HSCT 5年无病生存率高于Auto-HSCT，对于血管免疫母细胞性NHL，Allo- HSCT与Auto-HSCT比较，其复发率前者低于后者，但Allo- HSCT由于移植相关死亡较高，所以5年总生存率无差别，对于侵袭性NHL，本结果显示Allo-HSCT 5年OS率高于Auto-HSCT。另外Allo-HSCT疗效也与病理类型有关，惰性NHL Allo-HSCT后生存率高于侵袭性NHL[13]。

　　总之，Allo-HSCT治疗侵袭性NHL有一定疗效，其优势是远期复发率低，但是如何减少移植相关死亡率是目前需迫切解决的关键因素之一。

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