老年内科患者血栓前状态的调查及诊断标准的探讨

　　作者：臧凡,赵咏桔,吴芳　　作者单位：上海交通大学医学院附属瑞金医院 老年科 ，上海 200025

　　【摘要】目的探讨老年内科血栓前状态的诊断标准。方法 测定入选者vWF、Fbg、PC、AT、DD等5项凝血指标，以指标异常数目为分组标准，统计分析各类静脉血栓高危疾病在各组的差异。结果 vWF、Fbg、PC、AT、DD等5项指标中，无异常组与至少1项异常组比较，只有感染患者在后组中发病率显著增加(P=0.03);而2项以下指标异常组与至少2项指标异常组比较，感染、肿瘤、心脑血管疾病的患病率在后组中显著增高(P<0.001,P=0.008,P=0.039)，而其它组显著降低(P<0.001)。通过危险因素分析，vWF、DD、Fbg和AT为较敏感指标。结论 PC、AT、vWF、Fbg、DD等5项指标中至少2异常，对VTE相关血栓前状态有一定诊断价值。其中DD、Fbg、vWF、AT为更可靠的指标。

　　【关键词】 静脉血栓栓塞症,血栓前状态,老年

　　Abstract： Objectives To discuss the diagnostic criteria of prethrombotic state in aging internal patients. Methods We examined PC,AT,Fbg,vWF,DD for aged intern patients, and divided groups according to numbers of abnormal coagulant markers. Analyze the statistical differences of incidences of high risk diseases for VTE between different groups.Results For PC,AT,vWF,Fbg,DD, only incidence of infection was higher in “at least one marker abnormal group" than in "all markers normal group" (P=0.03).But the incidences of infection, heart and cerebral vascular disease, and cancer were higher in "at least two markers abnormal group" than in "less than two markers abnormal group" (P<0.001, P=0.008,P=0.039), and the incidence of other diseases were lower (P<0.001). After analyzing the risk factors, we found that AT,vWF,Fbg,DD were better markers to detect prethrombotic state. Conclusion At least 2 of the markers below abnormal may diagnosis the prethrombotic state in aging patients with high risk of VTE: PC, AT, vWF, Fbg, DD. Between them, DD, Fbg, vWF, AT were more reliable.

　　Key words: Venous thromboembolism; Prethrombotic state; Aged

　　静脉血栓栓塞(venous thromboembolism, VTE)包括深静脉血栓形成(deep venous thombosis, DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism, PE)。其发生率随年龄增加而增高，国外文献报道在儿童为每年1/10万人，老年人群增加至每年1/100人。尸检及其它一些研究估计VTE的死亡率高达10%～15%[1]。

　　鉴于VTE的死亡率高，未及时治疗的情况下可迅速发展甚至危及生命，因此预防VTE的发生致关重要。VTE早期常常症状隐匿不易尽早发现，故在血栓前状态予以预防治疗对预防VTE的发生十分重要。血栓前状态(prethrombotic state,PTS)或血栓前期的概念是指血液有形成分和无形成分的生化学和流变学发生了某些变化，无临床症状，诊断主要依据实验室检查。但由于实验室指标数目繁多，很多不能作为常规检查，目前对于血栓前状态尚无统一的诊断标准[2]。

　　内皮细胞受损、凝血系统激活、抗凝功能和纤溶系统减弱是VTE相关的血栓前状态主要的发病机制。临床常用的实验室检测指标中，vWF和Fbg是反映内皮细胞受损和/或凝血因子活化的指标，PC、AT是反映抗凝系统激活的指标，DD是继发性纤溶激活的标志物。

　　本研究通过对上述常规凝血指标的检测：① 观察老年内科VTE髙危患者常用凝血指标发生异常的情况;② 通过分析上述凝血指标的异常与各类VTE髙危疾病发生率的关系，探讨血栓前状态合理的诊断标准。

　　1 资料与方法

　　1.1 研究对象 入选2007年4月～7月老年内科住院患者217例男性188例，女性29例，平均年龄78±9岁(65～103岁)。导致患者入院的原因：急性感染性疾病40例(18%)，心脑血管疾病60例(28%)，恶性肿瘤38例(18%)，其它疾病79例(36%)。

　　入选标准：年龄≥65岁的老年内科门、急诊住院患者。

　　排除标准：① 因外科疾病入院的患者;② 目前诊断为VTE的患者;③ 有静脉血栓遗传倾向的患者[血栓家族史、反复血栓个人史、45岁之前发生过血栓，及非常见部位血栓(上肢及肠系膜)史][3];④ 长期口服抗凝或抗血小板药物(华法林、阿司匹林、氯吡格雷)，3月内应用静脉活血药物(凯时、金纳多、丹参等)治疗，进行激素替代治疗者。

　　1.2 研究方法

　　1.2.1 流程 入选者除进行常规生化及辅助检查外，均在入院第2日晨6时空腹采肘静脉血测定DIC全套，PC、PS、AT活性及vWF抗原。

　　1.2.2 分组

　　(1)按实验室检测结果分组：根据患者vWF、Fbg、PC、AT、DD 5项指标检测结果分组为3组。

　　组0：5项指标均无异常者;

　　组1：5项指标中1项异常者;

　　组2：5项指标中2项或2项以上异常者。

　　(2)按疾病类型分组

　　感染组：呼吸系统感染或合并呼吸衰竭、泌尿系统感染、皮肤感染、脓毒血症等感染性疾病患者。

　　心脑血管疾病组：急性心梗、心绞痛、脑卒中、急慢性心衰(NYHW分期III、IV级)患者。

　　恶性肿瘤组：各类恶性肿瘤患者。

　　其它组：高血压、胃肠炎、肠息肉、帕金森病、老年性痴呆、心律失常、甲旁亢等疾病。

　　(3)血栓前状态组与非血栓前状态分组

　　按指标异常数目分组后，以指标异常数目(n)为切点，从0开始依次将所有患者分为2组，即小于n个指标异常组，和至少n个指标异常组。并统计这两组患者在各类疾病中发病率的差异。直至4类疾病在两组患者中发病率均有统计学差异时，所得n值即为定义血栓前状态检测指标异常数目的个数。据此将小于n个异常定义为非血栓前状态，至少n个异常定义为血栓前状态。

　　1.3 检测方法 凝血指标Fbg、FDP、DD、PC、PS、AT均采用美国BECKMANCOULTER公司的血液凝固分析仪(型号：ACLAdvance)检测，试剂均购自美国HemosIL.TM实验仪器公司，采用酶联免疫法或发色底物法。vWF含量采用酶联免疫吸附双抗体夹心法测定，试剂盒购于上海太阳生物技术有限公司。

　　1.4 统计学分析 应用SPSS for Windows 13.0统计软件进行统计分析。数据以平均数±标准差表示。两组间计数因素分析用χ2检验。两组间计量因素分析采用独立样本t检验。危险因素分析用Logistic回归分析，回归方程的制作用Forward LR法。P<0.05认为具有统计学意义。

　　2 结 果

　　2.1 指标异常情况 在入选的217例患者中，5项指标全部正常者52例，至少1项指标异常者共165例，其中1项指标异常者70例，2项指标异常者53例，3项及以上指标异常者42例。

　　2.2 血栓前状态组的确定

　　2.2.1 以至少1项指标异常分组 首先将组1+组2(至少1项指标异常)作为一组与组0(5项指标全部正常)进行比较，观察4类疾病在两组患者中发病率的差别。结果显示仅感染性疾病中两组患者的发病率间存在统计学差异(P=0.03)，见表1。而肿瘤和心脑血管疾病的发生率在两组患者中无统计学差别(P=0.424,P=0.139)，表明至少1项指标异常的患者VTE高危疾病和非VTE高危疾病中的发病率与各项指标均正常者无明显差别，提示1项指标异常对区分是否血栓前状态不够敏感。表1 至少1项指标异常与指标完全正常者疾病发生率的比较注：选用的指标包括PC、AT、vWF、Fbg、DD;*表示χ2检验P<0.05，有统计学差异

　　2.2.2 以至少2项指标异常分组 将组0和组1合并为组0+1(2项以下指标异常)与组2(至少2项指标异常)进行比较，观察各疾病在两组中发生率的差别。结果显示感染、心脑血管病及肿瘤3种疾病的发生率在组2中明显高于组0+1(分别P<0.001、P=0.039、P=0.008);而在其它疾病在组0+1的发病率明显高于组2的发病率(P<0.001)。见表2。表明在VTE髙危疾病者在具有至少2项指标异常的患者发病率较高，据此我们将组0+1定义为非血栓前状态组，组2定义为血栓前状态组。表2 至少2项指标异常与2项以下指标异常者各疾病发生率的比较 注：选用的指标包括PC、AT、vWF、Fg、DD;*表示χ2检验P<0.05，有统计学差异

　　2.3 血栓前状态组与非血栓前状态组一般资料比较

　　表3为血栓前状态组与非血栓前状态组的年龄及主要实验室数据的比较，显示：年龄在血栓前状态组显著较高(P=0.01);血栓前状态组的凝血指标Fbg和vWF较非血栓前状态组明显增高(均P<0.001);血栓前状态组的抗凝指标PC、PS、AT均明显低于非血栓前状态组(均P<0.001);纤溶指标DD、FDP在血栓前状态组也明显升高(均P<0.001)。提示以至少2项指标异常作为区分是否血栓前状态是可行的。

　　2.4 血栓前状态的危险因素分析 采用Logistic回归分析筛选血栓前状态组的危险因素，Fbg、vWF、DD和AT进入方程。OR值分别为3.711，1.039，104.902和0.929，(P值均<0.001)。AT的OR值<1,其余OR值均>1，表明AT升高为血栓前状态的保护因素，Fbg、DD和vWF升高为血栓前状态的危险因素。见 表4。 表3 血栓前状态组与非血栓前状态组一般资料注：*表示t检验P<0.05，有统计学差异表4 血栓前状态的危险因素分析注：*表示Logistic回归分析P<0.05，有统计学差异回归方程(Forward LR法)为：Logit(P)= -6.351+3.711[Fg]+104.902[DD]+0.929[AT]+1.039[vWF]

　　3 讨 论

　　VTE为老年患者高发疾病，其早期症状隐匿，一旦发生可危及生命。血栓前状态是血栓形成的前期阶段，可发生但又不一定会发生血栓形成或血栓栓塞性疾病。影响血栓前状态双向转归的关键在于对血栓前状态的早期诊断和预防性干预，对血栓前状态早期诊断、及时治疗可减少VTE的发生率。

　　血栓前状态无临床症状，诊断主要依据实验室检查。检测项目主要包括反映内皮细胞受损、凝血系统激活、抗凝系统减弱和继发性纤溶激活等与血栓形成机制相关的生化标志。本部分研究，我们选取检测凝血功能的vWF、Fbg，检测抗凝功能PC、AT，和检测继发性纤溶激活的DD 5项较常用指标对老年内科住院患者凝血指标异常的发生情况进行调查，并对血栓前状态的诊断标准作初步探讨。

　　大量研究[36]已证实，肿瘤、心脑血管疾病、急性感染性疾病为VTE的高危人群。在探讨血栓前状态的诊断标准时，首先按5项指标全部正常(52人)和至少1项指标异常(165人)分组，观察患者的感染性疾病、心脑血管病、肿瘤等VTE髙危疾病及非VTE髙危疾病的发病率，结果发现在两组中只有感染性疾病的发病率有明显差异(P=0.03)。其它各疾病中两组的发病率均无差别，表明以1项指标异常来区分是否为血栓前状态并不理想。进而将分组标准调整为，按2项以下指标异常和至少2项指标异常分组，结果表明至少2项指标异常组与2项以下指标异常组在4种疾病中的发病率均有差异：至少2项指标异常组的感染、心脑血管疾病和肿瘤的患病率明显高于2项以下指标异常组(分别P<0.001, P=0.039, P=0.008)，而至少2项指标异常组的其它疾病的患病率明显低于2项以下指标异常组(P<0.001)，表明将至少2项指标异常作为血栓前状态的分组标准有一定的合理性。据此，我们将至少2项指标异常定义为血栓前状态，2项以下指标异常定义为非血栓前状态。

　　根据新的分组定义，入选的217例患者中95人(43.7%)进入血栓前状态组，122人进入非血栓前状态组。比较血栓前状态组与非血栓前状态组的年龄及实验室数据，显示血栓前状态组的年龄较高(P=0.01)，常用的凝血指标两组间均有显著差异(均P<0.001)，而其它生化检查包括血红蛋白、血小板、肝肾功能、血脂等均无差异。表明以至少2项指标异常分组的合理性，提示以至少2项指标异常作为血栓前状态的诊断标准是可行的。

　　为验证所选5项指标对预测血栓前状态的可靠性，我们采用Logistic回归分析，从5项指标中筛查血栓前状态组的危险因素，结果Fbg、vWF、AT和DD进入方程(均P<0.001)，AT的OR值<1，其余OR值均>1，提示AT升高为保护因素，Fbg、vWF和DD升高为危险因素。vWF和Fbg在动脉血栓性疾病中升高已得到肯定，有研究[7]显示在VTE患者中vWF、Fbg也显著升高，同时PC和AT降低。一项对血栓遗传倾向者的随机对照研究[8]及近期一项前瞻性研究均证实了DD与VTE风险的关系，尽管DD自身并不能代表VTE发生的原因，但在高凝状态时却经常检测到阳性结果。本研究与上述研究的结果一致，证明研究采用的检测指标对血栓前状态有预测和诊断是可靠的。但本组研究样本量较小(217例)，研究、观察到的现象及提出的观点，还需要更大样本的研究加以证实。

　　【参考文献】

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