儿童化疗方案加甲磺酸伊马替尼治疗Bcrabl 融合基因阳性的成人急性淋巴细胞性白血病

　　作者：彭利晖,胡灯明,王三斌　　作者单位：成都军区昆明总医院血液科，云南 昆明 650032

　　【摘要】 目的 分析儿童化疗方案加甲磺酸伊马替尼治疗成人bcr/abl 融合基因阳性急性淋巴细胞白血病(ALL) 患者的缓解率及长期生存状态。方法 10例患者，中位年龄30岁( 19 ～71岁)岁，经MICM分型确诊为bcrabl 阳性ALL。均予BFM 90方案化疗加甲磺酸伊马替尼治疗。结果 所有患者均获得完全缓解,中位随访时间为20月(4～24月)，6例患者持续CR。3例获得完全的细胞遗传学缓解。结论 化疗方案加甲磺酸伊马替尼可以明显提高bcr/abl融合基因阳性ALL患者预后。

　　【关键词】 白血病,bcr / abl 融合基因,临床特征;预后

　　Bcrabl 融合基因阳性的急性淋巴细胞性白血病(ALL)占成人ALL约20%～30%，预后很差[1]。现代化疗方案尽管可以取得约80%～90%的完全缓解率，但成人患者长期生存率却只有不到10%[2]。BFM90方案[3]是治疗儿童ALL的成熟治疗方案，获得了80%无病生存率的好效果。该方案加甲磺酸伊马替尼治疗Bcrabl 融合基因阳性的成人ALL目前未见有报道。现将我科自2005年1月至2008年9月收治的10例Bcrabl 融合基因阳性的成人ALL报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　资料来自我院2005年1月至2008年9月收治的54例成人ALL 中，有10例bcr / abl 融合基因阳性，为同期初诊ALL 患者的18.5%( 10 /54) 。其中男性6例,女性4 例。中位年龄30( 19 ～71) 岁。

　　1.2 临床特征

　　发病时有不同程度的发热、贫血、出血、骨痛等表现。10 例均有不同程度淋巴结肿大,多为黄豆至蚕豆大小。8例并肝脾肿大，2例并发中枢神经系统白血病。白细胞(WBC) 计数中位数为70( 1～342.0) ×109 /L。FAB 分型ALLL2 5例,L1 5例，全部为B细胞型。

　　1.3 治疗方案

　　完全按照BFM90方案，高危组方案进行治疗，在治疗的第一天开始加用甲磺酸伊马替尼，每天400mg。开始诱导缓解的第8天，查外周血了解原始细胞数目。诱导缓解的第33天复查骨髓，了解是否获得完全缓解。

　　1.4 统计学处理

　　应用SPSS 13.0 软件包进行统计分析。缓解率比较用卡方检验( Fisher 确切概率法) 。缓解期和生存期比较用t检验; 生存期应用KaplanMeier 曲线分析。

　　2 结 果

　　2.1 化疗缓解率

　　所有患者均获血液学完全缓解(CR)，开始诱导缓解化疗的第33天血液学CR率为90%，表明部分患者需要更多的疗程才能获得血液学CR。获得CR的中位时间为19天。中性粒细胞恢复至大于或等于1×109/L的中位时间为20天，血小板恢复至大于或等于100×109/L的中位时间为23天。开始治疗的第21天6个患者骨髓定量RTPCR阳性率 (bcrabl/abl × 100) 小于0.05。3例患者获得完全的细胞遗传学缓解(巢式PCR)。

　　2.2 缓解的持续时间和复发率

　　中位随访时间为20月(4～24月)。6例患者通过单纯的化疗+甲磺酸伊马替尼治疗处于持续缓解状态。1例患者死亡。这例患者是由于巩固化疗期间出现感染死亡。所有患者均未找到同胞全相合移植供者。3例患者出现复发，2例在维持化疗期间，1例在再诱导化疗期间。

　　3 讨论

　　既往文献表明，成人BCRABL基因阳性的ALL预后很差[4]。 CR率46%～90%,中位缓解时间约6月至11月。不行异基因干细胞移植治疗，3年总的生存率不超过20%。我们的研究中，所有患者均获得血液学CR。中位随访时间为20月，尽管没有患者行干细胞移植治疗，但60%的患者处于持续CR。这一结果明显优于其他文献报道。甚至优于既往报道的异基因移植效果。

　　在得出甲磺酸伊马替尼应用于ALL有确切的长期疗效结论前，异基因外周血干细胞移植(alloHSCT)治疗仍然是BCRABL基因阳性ALL的标准治疗。已发表的文献表明，alloHSCT的长期无病生存率31%～65%不等。在UKALL 12/ECOG 2993研究中，167例BCRABL基因阳性的ALL，88例(53%)只接受化疗，49例(29%)在第一次CR期间行同胞全相合移植治疗，23例(14%)行非血缘全相合移植治疗，7例(4%)行自体移植治疗。5年复发率alloHSCT(32%)比化疗和自体移植(81%)低[5]。

　　另一个154例患者的研究表明，行alloHSCT 3年生存率37%，而不采用alloHSCT只有12%[6]。伊马替尼为酪氨酸激酶抑制剂,在移植前伊马替尼联合化疗可降低体内肿瘤负荷,为患者在CR 期内施行HSCT 风险系数显著降低,术后复发的可能性减小。Lee 等[7]比较了移植前伊马替尼联合化疗( 29 例) 和既往单一化疗( 33 例) 者的结果,伊马替尼组移植后2年复发率明显低于单一化疗组,而2 年无病生存率和总生存率均高于单一化疗组。但两组移植相关死亡率无差别。提示移植前加用伊马替尼可提高治愈率。总之,bcr / abl 融合基因阳性ALL 化疗生存率低,在CR 时进alloHSCT 则使生存率明显提高,伊马替尼联合化疗的远期疗效尚待研究。使用甲磺酸伊马替尼加化疗后，再行移植治疗，其效果有待于进一步研究。

　　【参考文献】

　　[1]Faderl S,Kantarjian HM,Talpaz M,Estrov Z.Clinical significance of cytogenetic abnormalities in adult acute lymphoblastic leukemia[J].Blood.1998,91:3995～4019.

　　[2]Gokbuget N,Hoelzer D,Arnold R,et al.Treatment of adult ALL according to protocols of the German Multicenter Study Group for Adult ALL (GMALL)[J].Hematol Oncol Clin North Am.2000,14:1307～1325.

　　[3]Martin Schrappe,Alfred Reiter,et al.Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy: results of trial ALLBFM 90[J].Blood,2000,95：3310～3322.

　　[4]Faderl S,Kantarjian HM,Thomas DA,et al.Outcome of Philadelphia chromosomepositive adult acute lymphoblastic leukemia[J].Leuk Lymphoma.2000,36:263～273.

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　　[6]Dombret H,Gabert J,Boiron JM,et al.Outcome of treatment in adults with Philadelphia chromosomepositive acute lymphoblastic leukemiaresults of the prospective multicenter LALA94 trial[J].Blood.2002,100:2357～2366.

　　[7]Lee S,Kim Y J,Min C K,et al.The effect of firstline imatinib interim therapy on the outcome of allogeneic stem cell transplantation in adults with newly diagnosed Philadelphia chromosomepositive acute lymphoblastic leukemia [J].Blood,2005,105( 9) : 3449～3457.