含原诱导缓解方案与多种不同方案强化治疗急性髓细胞白血病的疗效观察

　　作者：殷献录,李静,姚伟,王景,罗瑞　　作者单位：安徽省蚌埠市第三人民医院 血液科，安徽 蚌埠 233000

　　【摘要】目的： 探讨急性髓系白血病(AML)诱导缓解后的适宜强化治疗方案。方法： 37例AML患者随机分成原方案组和多种方案组，除复发者外，均强化治疗1～2年。原方案组采用原诱导缓解方案(DA或MA)、原诱导缓解方案联合依托泊苷或替尼泊苷或高三尖杉酯碱、原诱导缓解方案中的阿糖胞苷由常规剂量改为中或大剂量等方案进行交替化疗;多种方案组采用中或大剂量阿糖胞苷、HA、HAE、DA、DAE、MA、MAE、AA等方案交替应用，其中原诱导缓解方案应用2～3个疗程。结果： 原方案组和多种方案组患者 1年无病生存(DFS)率分别为76.5%和70%(P>0.05)，3年DFS率分别为46.7%和12.5%(P<0.05)。结论： 采用含诱导缓解方案的方法反复强化治疗AML，远期疗效优于多种不同方案交替治疗的方案。

　　【关键词】 白血病,髓样,急性,药物疗法; 强化治疗; 无病生存

　　急性白血病患者长期生存的关键在于治疗策略的正确制定。对不进行造血干细胞移植的患者，完全缓解(CR)后的巩固强化治疗是其获得长期生存的重要环节，不同的缓解后治疗方案和剂量强度对患者生存率的影响一直是人们研究的热点。目前普遍的观点认为，可使患者达到CR的诱导缓解方案是既定的敏感方案，在巩固强化治疗中占重要的作用。为了避免多药耐药的发生，通常均采用多种治疗方案交替的方法，但也有学者认为更换非交叉耐药药物治疗并不能提高远期疗效，而大剂量阿糖胞苷的应用可改善患者预后的论点已达成共识[1]。

　　那么，在巩固强化治疗方案的选择上，采用诱导缓解时的原方案还是多种方案交替更有利于患者的长期生存?就此我们于2002年5月～2008年3月，采用了以诱导缓解方案为基础的强化方案与多种不同方案组成的强化方案，分别对37例缓解后的急性髓系白血病(AML)患者进行1～2年的强化治疗，现将结果报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 病例与分组

　　37例AML患者均为本院2002年5月～2008年3月收治的初治患者,随机分成含诱导缓解方案治疗组(原方案组)和多种不同方案治疗组(多种方案组)。

　　原方案组(17例)：男8例，女9例;年龄13～67岁，中位年龄33岁;按FBA分型，M12例，M2 9例，M4 4例，M5 2例;初诊时2例外周血WBC>100×109 L-1。诱导缓解方案：DA(即柔红霉素60 mg•d-1，第1～3天;阿糖胞苷150 mg•d-1，第1～7天)15例，MA(即米托蒽醌10 mg•d-1，第1～3天;阿糖胞苷150 mg•d-1，第1～7天)2例;1个疗程后CR 15例，两个疗程后CR 2例。

　　多种方案组(20例)：男11例，女9例;年龄12～68岁，中位年龄31.5岁;按FBA分型，M1 4例，M2 10例，M4 3例，M5 3例;初诊时1例外周血WBC>100×109 L-1。诱导缓解方案：DA 16例，MA 3例，MAE(即MA加足叶乙甙100 mg•d-1，第1～7天)1例;1个疗程后CR 15例，两个疗程后CR 5例。

　　两组患者均无多系骨髓增生异常及骨髓增生异常综合征病史。

　　1.2 治疗方法

　　除复发者外，两组患者均在缓解后立即进行6个疗程早期强化治疗，以后每3～6个月巩固1个疗程，持续1～2年。原方案组采用原诱导缓解方案(原方案)、原方案联合依托泊苷(100 mg•d-1，第1～7天)或替尼泊苷(100 mg•d-1，第1～5天)或高三尖杉酯碱(4 mg•d-1，第1～7天)、原方案中的阿糖胞苷由常规剂量改为中或大剂量(1.5 g，每12 h 1次，第1、3、5或7天)等方案进行交替化疗。多种方案组采用中或大剂量阿糖胞苷(1.5 g，每12 h 1次，第1、3、5、7天)、HA(高三尖杉酯碱4 mg•d-1，第1～7天;阿糖胞苷150 mg•d-1，第1～7天)、HAE(HA加依托泊苷100 mg•d-1，第1～7天)、DA、DAE(DA加依托泊苷100 mg•d-1，第1～7天)、MA、MAE、AA(阿糖胞苷加安丫啶100 mg•d-1，第1～7天)等方案交替应用，其中原诱导缓解方案应用2～3个疗程。

　　1.3 统计学处理

　　两组率的比较采用χ2检验。

　　2 结 果

　　2.1 远期疗效

　　两组患者疗效比较见表1。在多种方案组12例复发者中，5例采用原方案再诱导，有3例再次获CR。其中1例患者第2次缓解后，又进行了5个疗程不同方案的交替治疗后再次复发，采用原方案治疗第3次获得缓解。3例再次获CR患者中，有2例是在中、大剂量阿糖胞苷强化治疗40 d和2个月后复发的。表1 两组远期疗效比较注：3年DFS(无病生存)患者总数不包括目前持续CR时间短于3年者

　　2.2 毒副作用

　　两组患者均有不同程度的骨髓抑制，尤其在应用中、大剂量阿糖胞苷期间更加明显，导致两组少数患者出现口腔感染、肛周感染、皮肤黏膜出血及鼻出血等现象，还有极少数患者并发败血症、肺脓肿等严重感染。两组多数患者有胃肠道反应，表现为食欲减退、恶心、轻度呕吐，对症治疗均可减轻。两组无一例治疗相关性死亡(除复发再诱导未缓解患者)。

　　3 讨 论

　　急性白血病缓解后的治疗目的是争取在白血病细胞产生化疗耐药之前，消灭体内残留白血病细胞，以减少复发，延长生存期，甚至达到治愈。因此，本阶段治疗的关键应该是尽早选择应用足剂量强度的对白血病细胞敏感的化疗药物。诱导缓解方案，尤其是第一疗程CR的方案，是已知敏感的方案，反复应用该方案强化治疗，无疑会延长急性白血病患者的缓解生存期。但是，随着原方案的反复应用，部分患者可能会产生继发耐药。因此，有学者主张在急性白血病缓解后，以原方案与多种不同的药物，尤其是非交叉耐药药物进行交替治疗，可能会延迟白血病细胞耐药的产生。然而，作者在实践中观察到，在多种方案组12例复发者中，有5例采用原方案再诱导，有3例再次获CR，其中1例患者在第2次缓解后又进行了5个疗程不同方案的交替治疗后再次复发，仍采用原方案治疗第3次获得CR。3例再次获CR患者中，有2例是在中、大剂量阿糖胞苷强化治疗40 d和2个月后复发的，说明部分患者可能对非原方案的药物存在原发耐药。Vogler等[2]曾报道SECSG协作组治疗结果，诱导治疗用DA方案，缓解后仍采用标准剂量联合化疗：A组予DA方案3个疗程;B组予DA方案1个疗程、安丫啶和氮杂胞嘧啶各1个疗程;C组予小剂量DA加硫代鸟嘌呤3个疗程。5年无病生存(DFS)率A组为38%，B组为31%，C组为27%，提示缓解后更换非交叉耐药药物治疗并不能提高远期疗效。

　　联合中、大剂量阿糖胞苷对AML缓解后强化治疗，可以提高AML患者的DFS率，这已被近十几年来国内外临床实践所证实[35]。Kenneth等[6]报道，292例AML患者给予ICE(大剂量阿糖胞苷加去甲氧柔红霉素加依托泊苷)方案诱导缓解治疗，其中202例CR，然后随机分成两组，分别采用ICE方案和IcE(常规剂量阿糖胞苷加去甲氧柔红霉素加依托泊苷)方案强化治疗，3年的DFS率分别为49%和46%，说明AML缓解后的治疗，采用原方案中的药物可能比提高阿糖胞苷剂量更重要。作者在本研究中采用了原方案或在原方案的基础上联合中或大剂量阿糖胞苷，或依托泊苷，或替尼泊苷，或高三尖杉酯碱等药物强化治疗AML，与多种方案组比较，1年DFS率分别为76.5%和70%，两组差异无统计学意义(P>0.05);3年DFS率分别为46.7%和12.5%，两组差异有统计学意义(P<0.05)。说明采用含诱导缓解方案的方法反复强化治疗AML，远期疗效优于多种不同方案交替治疗的方案。而且，多种方案组的部分复发患者采用原方案治疗仍能缓解，也提示含原方案治疗策略的益处。其原因可能是采用原方案能克服原发耐药问题，并且与对照组相比，可能会避免错过一些对原方案敏感，尤其是始终对原方案敏感的患者;另外，原方案联合其他化疗药物也可能会提高对原方案产生继发耐药患者的疗效。本资料中两组的毒副作用表现为不同程度的骨髓抑制及胃肠道反应等，均可以耐受。因此，作者推荐采用原方案联合其他化疗药物或提高阿糖胞苷的剂量，反复强化治疗缓解后的AML。

　　【参考文献】

　　[1]FIEGL M,HIDDEMANN W,BRESS J.Current therapeutic strategies in the management of acute myeloid leukemia[J].Med Klin(Munich)，2007,102(4)：309316.

　　[2]VOGLER W R,WEINEER R S,MOORE J O,et al.Longterm followup of a randomized postinduction therapy trial in acte myelogenous leukemia(A Southeastern Cancer Study Group Trial)[J].Leukemia,1995,9:14561460.

　　[3]BOHM A,PINBAUER M,WIMAZAL F,et al.High dose intermittent Arac(HiDAC) for consolidation of patients with de nove AML:a single ceter experience[J].Leuk Res,2005,29(6):609615.

　　[4]KERN W,ESTEY E H.Highdose cytosine arabinoside in the treatment of acute myeloid leukemia[J].Cancer,2006,107:116124.

　　[5]虞咏知,黄知平,董莉,等.急性非淋巴细胞白血病中剂量阿糖胞苷巩固强化治疗的临床观察[J].临床血液学杂志,2006,19(4):241.

　　[6]KENNETH F,BRADSTOCK J P,MATTHEWS R M,et al.A randomized trial of highversus conventionaldose cytarabine in consolidation chemotherapy for adult de novo acute myeloid leukemia in first remission after induction therapy containing highdose cytarabine[J].Blood,2005,105:481488.