GCSF对儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解治疗作用

【摘要】  目的 探讨粒细胞集落刺激因子（GCSF）在儿童急性淋巴细胞白血病诱导缓解治疗中的作用。方法初治儿童急性淋巴细胞白血病诱导化疗后中性粒细胞绝对计数（ANC）≤0.5×109/L者46例，分为2组。治疗组给予VDLD方案化疗同时加用GCSF，对照组给予VDLD方案化疗同时加用复方皂矾丸，观察两组化疗效果、ANC恢复时间、感染率、发热持续时间等。结果 化疗效果两组间差异无显著意义，ANC恢复时间、发热持续时间、抗生素治疗时间以及住院时间，治疗组均明显短于对照组，感染率治疗组明显低于对照组，未发现GCSF副作用。结论 GCSF可加速中性粒细胞恢复，缩短粒细胞减少时间，降低感染发生率及严重程度，用于儿童急性淋巴细胞白血病的辅助治疗是安全有效的。

【关键词】  白血病 淋巴细胞 感染 粒细胞集落刺激因子 中性粒细胞减少

    THE EFFECT OF RECOMBINANT HUMAN GRANULOCYTE COLONYSTIMULATING FACTOR ON ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA IN CHILDREN UNDERGOING INDUCTIVE TREATMENTSUN LILI, XUE XUEWEN, WANG GUIYUN,  et al (Department of Paediatrics, The Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College,  Qingdao 266003, China)

    ［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate the effect of recombinant human granulocyte colonystimulating factor (rhGCSF) on acute lymphoblastic leukemia (ALL) in children undergoing inductive therapy. MethodsFortysix children who were newly diagnosed as having ALL with granulocytopenia (ANC≤0.5×109/L) were treated with either  rhGCSF (study group) or Chinese herbal medicine, Fu Fang Zao Fan Wan (control group) during inductive chemotherapy. The relevant clinical menifestations of ALL and the therapeutic effect were assessed.  ResultsEffect of the chemotherapy between the two groups was not significantly different. The recovery time of neutropenia, persistence of fever, hospital stay and antibiotics used were significantly shorter in the study group than in the control, and the incidence of infection was also significantly lower. Side effects of rhGCSF were not observed.ConclusionrhGCSF can hasten the recovery of ANC, shorten the time of granulocytopenia, reduce infection. Supplementary treatment with GCSF is effective and safe during the inductive chemotherapy of ALL in children.

    ［KEY WORDS］leukemia, lymphoblastic; infection; granulocyte colonystimulating factor; neutropenia

    化学疗法是目前治疗儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的最主要方法。联合化疗可使儿童ALL的完全缓解率达95%以上。但骨髓抑制期白细胞的降低可致严重的医院感染，特别在诱导期更易发生，已成为死亡的主要原因之一。粒细胞集落刺激因子(GCSF)能促进粒系造血祖细胞的增殖和分化，加速成熟中性粒细胞的生成，并能加强其游走和吞噬功能［1］。本研究对46例初治ALL诱导化疗后中性粒细胞减少病儿给予GCSF治疗，对其疗效和不良反应进行了探讨,现报告如下。

    1  对象与方法

    1.1  对象

    2003年1月～2005年1月，我院初治ALL诱导化疗后中性粒细胞减少（中性粒细胞绝对值≤0.5×109/L）病儿46例，分为2组。治疗组24例，男16例，女8例；年龄2～11岁；其中高危6例，标危18例。对照组22例，男15例，女7例；年龄2～10岁；其中高危5例，标危17例。两组免疫分型均为前B淋巴细胞和早前B淋巴细胞型。初诊时骨髓原细胞+幼稚淋巴细胞为0.70～0.99。两组年龄、性别、病情差异无显著性。

    1.2  治疗方法

    两组诱导缓解方案均选用VDLD方案：VCR 1.5 mg/m2(每次最大量不超过2 mg)静脉注射，每周1次，共4次；DNR 30 mg/m2快速静脉滴注，第2～4天，高危病人用3次，标危病人用2次；LASP 5 000～10 000 U/m2静脉滴注，从第9天开始，隔日1次，共8次；强的松每天60 mg/m2,分3次口服，第1～28天,第29天开始每2 d减半量，1周内减停。两组化疗前均行强的松敏感试验。

    治疗组在中性粒细胞绝对计数（ANC）≤0.5×109/L时应用GCSF(深圳新鹏生物工程有限公司生产)，剂量为3 μg/(kg·d),用至ANC恢复至1.0×109/L;对照组在ANC≤0.5×109/L时给予复方皂矾丸治疗，用至ANC恢复至1.0×109/L。

    两组均未预防性应用抗生素。发生感染后选用两种及两种以上抗生素联合应用，静脉给药。根据血培养结果选用第三代头孢菌素、广谱青霉素类、磺胺类等，严重感染时选用碳青霉烯类。

    1.3  观察指标

    ①诱导完全缓解率；②外周血ANC恢复至1.0×109/L的时间（每日查血常规）；③发热持续时间（体温超过38 ℃的时间）、住院时间、感染部位、感染率、抗生素应用时间。

    1.4  统计学处理

    率的比较采用四格表χ2检验及确切概率法，均数的比较采用t检验。

    2  结    果

    2.1  化疗效果

    治疗组诱导缓解治疗24例病儿,诱导缓解治疗第19天，23例骨髓达完全缓解（CR）,1例部分缓解（PR），CR率95.8%。对照组诱导缓解治疗22例均达CR,CR率100%。两组CR率比较差别无统计学意义（P>0.05）。

    2.2  ANC恢复时间

    ANC恢复时间治疗组与对照组比较差异有显著性(t=7.89,P<0.01)。见表1。

    2.3  感染情况

    治疗组有9例发生感染,感染率为 37.5%；对照组有15例发生感染，感染率为68.2%，治疗组感染发生率明显低于对照组（χ2=4.32，P<0.05）。治疗组发生上呼吸道感染4例，口腔感染1例，肠道感染2例，败血症2例；对照组发生上呼吸道感染5例，下呼吸道感染4例，肛周脓肿1例，败血症5例。治疗组重症感染率为22.2%(2/9),对照组重症感染率为66.7%（10/15），治疗组重症感染发生率明显低于对照组（P=0.043）。

    2.4  发热持续时间、抗生素应用时间、住院时间

    治疗组发热持续时间、抗生素应用时间及住院时间明显短于对照组，两组间差异有显著意义(t=5.24～7.24,P<0.01)。见表1。

    2.5  副作用

    GCSF治疗病儿均未发现明显不良反应。表1  两组各指标比较

    3  讨    论

    近年来,随着化疗及支持治疗的进展,绝大多数的儿童ALL能获得完全缓解,无病生存期明显延长。但在化疗过程中，应用化疗药物、糖皮质激素及免疫抑制剂，使病儿骨髓造血功能严重受损，中性粒细胞数量下降，细胞及体液免疫功能明显降低，使其成为感染的高危人群。特别是在诱导化疗期间,能否顺利度过粒细胞减少期和感染关，成为化疗能否成功的关键因素之一。接受化疗的急性白血病病人中性粒细胞的吞噬作用和趋化作用在化疗后均受到损害，HUANG等［2］研究显示，用GCSF治疗后中性粒细胞的毒性颗粒明显增加,其吞噬和趋化功能明显增强,能恢复到正常水平,甚至超过正常水平。而且用GCSF治疗后,中性粒细胞的表型亦发生改变，CD64表达轻微增加,CD62L显著增加，说明GCSF能改变中性粒细胞的表型。这些改变能增强机体的抗感染能力。粒细胞集落刺激因子不仅能刺激髓系的前体细胞发育、分化，而且对其成熟细胞的多种功能活性也有促进作用，其作用于骨髓粒系造血祖细胞，促进该细胞增殖和分化，加速成熟中性粒细胞的生成、增强中性粒细胞游走和吞噬杀菌能力。DURU等［3］检测白血病伴感染者的GCSF水平并与非白血病并感染者相对照，发现白血病伴感染者血清GCSF水平升高不如非白血病伴感染者明显，说明急性白血病病人在感染后反应性GCSF的产生有缺陷，因而该类病人感染时，需要用GCSF治疗。本研究显示，儿童ALL诱导缓解治疗中应用GCSF能缩短ANC恢复时间，治疗组ANC恢复时间为（15.3±2.5）d，而对照组为（20.5±1.9）d，与THOMAS等［4］的报道相似；能缩短发热持续时间、抗生素治疗时间及住院时间，降低感染率，而对化疗效果无影响。对于早期应用GCSF是否有更好疗效的问题，有作者认为，化疗结束后早期使用比5 d后使用效果更好,国外学者认为早期应用(化疗第2天)效果好［5］，但HOFMANN等［6］应用GCSF治疗成人化疗后粒细胞减少50例,发现早用组与晚用组的粒细胞恢复时间、感染率并无差异,而晚用组GCSF用量比早用组减少了40%。两组的粒细胞恢复时间均短于对照组，其感染率也均较对照组降低（P<0.05）。髓系白血病病人化疗期应用GCSF的安全性尚存在争议，大多数学者认为化疗中应用GCSF是安全的，少数认为可促进复发。本研究显示，应用GCSF组感染及严重感染的发生率明显低于对照组，所有病儿均无明显副作用发生。ALL诱导缓解过程中ANC减少时应用GCSF，有利于缩短ANC减少期，减少抗菌药物的应用时间和住院时间。

【参考文献】
 ［1］汪洪毅,李广伦,刘竹珍. 粒细胞集落刺激因子在急性髓细胞白血病化疗中的作用［J］. 齐鲁医学杂志， 1999,14(4):258259.

［2］HUANG H H, ZHONG J H, HAN X F, et al. Effect of recombinant human granulocyte colonystimulating factor on neutrophil morphology, function and phenotype in patients with acute leukemia undergoing chemotherapy［J］. Zhongguo Shi Yan Xue Za Zhi, 2005,13(6):10331037.

［3］DURU F, ERTEM U, TACYILDIZ N, et al. Production of granulocyte colonystimulating factor, granulocyte macrophage colony stimulating factor, and tumor necrosis factor alpha during remission and infection in patients with acute leukemia ［J］. J Med, 1995,26:241252.

［4］THOMAS X, BOIRON J M, HUGUET F, et al. Efficacy of granulocyte and granulocytemacrophage colonystimulating factors in the induction treatment of adult acute lymphoblastic leukemia: a multicenter randomized study［J］. Hematol J, 2004, 5(5): 384394.

［5］ LOWENBERG B, TOUW I T. Hematopoietic growth factors and their receptors in acute leukemia［J］. Blood, 1993,81:281.

［6］ HOFMANN W K, SEIPELT G, LANGENHAN S, et al. Prospective randomized trial to evaluate two delayed granulocyte colony stimulating factor administration schedules after highdose cytarabine therapy in adult patients with acute lymphoblastic leukemia［J］. Ann Hematol, 2002,81(10):570574.