大剂量甲氨喋呤静滴并鞘注预防儿童中枢神经系统白血病的疗效观察

作者:赵银霞,郑漪

(宁夏医学院附属医院儿科, 银川750004)
     
【关键词】  甲氨蝶呤

　　摘要：为探讨大剂量甲氨蝶呤（HDMTX）预防儿童中枢神经系统白血病（CNSL）的治疗效果，选择28例小儿急性淋巴细胞白血病(ALL)患者，共接受107例次HDMTX（每次5g/m2）治疗，然后进行临床观察。结果，28例接受5g/m2剂量的患儿静脉滴注HDMTX后，3年无病存活占50%，5年无病存活占107%。有1例发生睾丸白血病，无1例发生中枢神经系统白血病。大剂量MTX（每次5g/m2）连续24h静滴治疗ALL有利于减少ALL儿童CNSL的复发，有提高长期无病生存率的作用。

　　关键词：甲氨蝶呤；中枢神经系统白血病；儿童

　　预防中枢神经系统白血病（CNSL）是儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗中的一个重要组成部分，对提高长期无病生存率有非常积极的意义。大剂量甲氨喋呤（HDMTX）作为CNSL预防方法之一，其有效性正逐渐得到肯定。我们自1998年开始，在儿童ALL治疗中常规应用HDMTX预防CNSL，现总结如下。

　　1 资料与方法

　　11 对象      

　　我科1998年5月～2005年5月期间接受化疗患儿28例。据骨髓细胞形态和组织化学确诊L112例，L211例，L35例。男15例，女13例。年龄1岁9个月～14岁，平均6岁。

　　12方法      

　　根据ALL―BFM―90方案［1］进行了HDMTX5g/m2治疗共107次。静脉输入，间隔14d，共4次［2］。HＤMTX总量的1/10在30min以内静脉输入后，余9/10在235h内均匀静脉滴注。用药当天和前后3d（共7d）碱化尿液，可口服碳酸氢钠（SB）片，使尿pH值维持在7～8之间。必要时于HDMTX前后可输入5%SB80～100mL/m2，各1次，以稳定尿液碱化。静滴HDMTX当天以及后3d（共4d）水化液量为3000mL/(m2?d)静滴或口服。在开始用HDMTX静滴2h后行MTX+AraC+Dex三联鞘注（IT）。在开始HDMTX后36h，行四氢叶酸解救，首次75mg/m2静脉输入，以后每平米15mg，每3h给一次，5次静脉输入。之后每平米15mg，每6h给一次，4次静脉输入或含服，四氢叶酸解救共10次。根据临床病人反应调整甲酰四氢叶酸钙总量，基本要求是甲酰四氢叶酸钙总量占MTX总量的10%以内。表1 HD―MTX治疗107次出现的毒性反应（略）

　　2 结果

　　21 疗效      

　　MTX每次5g/m2治疗28例107次，25例接受4次治疗，2例接受3次，1例接受1次。顺利通过治疗而骨髓达到持续缓解28例。且随访5年，5年无病存活3例(占107%)，大于4年5例，大于3年6例，大于2年5例，大于1年5例，小于1年4例。存活3年以上14例，占50%。在HDMTX治疗中合并严重感染、多脏器功能衰竭死亡1例，占321%。随访复发8例，其中7例髓内复发，1例是在停药18个月后发生睾丸白血病。1例持续缓解32个月时死于爆发性水痘；1例ALL-HR（高危）治疗后完全缓解，行造血干细胞移植，出现移植物抗宿主反应，于缓解13个月后死亡。

　　22 毒性反应

　　3　讨论

　　MTX为叶酸类抗代谢药，是通过其代谢中间产物甲氨喋呤多聚谷氨酸（MTXPG）影响核酸和蛋白质的合成，抑制细胞内二氢叶酸还原酶来达到杀灭恶性肿瘤细胞的作用。HDMTX的疗效优于小剂量MTX，原因是前者形成更高水平的MTXPG而起到良好的抗白血病作用［3］。中枢神经系统、睾丸、眼眶等处是白血病细胞的“庇护所”。这些部位残留的白血病细胞是造成复发的主要原因，因而加强对“庇护所”白血病的防治，是使患者持续缓解，避免复发直至治愈的重要环节［4］。儿童CNSL的预防单用单纯鞘内药物注射后，复发率较高，效果不理想。钴60或直线加速器照射虽然使CNSL复发率有所下降，但放疗存有内分泌紊乱、智力减退和继发性脑瘤等不良反应。为了提高生存质量，将HDMTX并鞘注治疗以替代放疗，可进一步降低CNSL的复发率和提高白血病的治疗效果［5］。本次治疗组28例107例次在HDMTX治疗后，5年无病存活率达107%(3/28)，无病存活3年以上者占50%(14/28)。只有1例在停药18个月发生睾丸白血病，无1例发生中枢神经系统白血病。107例次在HDMTX治疗中复发病例只有1例且是髓外复发，说明HDMTX对“庇护所”残留肿瘤细胞治疗效果是肯定的。

应用HDMTX后不良反应主要为黏膜损害、肝功能损害及骨髓抑制。我们给予积极的消炎、对症、保肝等处理，待症状及实验室指标均恢复正常，再开始下一疗程的治疗。本文107例次化疗前均对肝肾功能等有关的项目进行检查。化疗期间，每天需保证足够的水分，碱化尿液，以减少因化疗而引起的消化道反应。四氢叶酸钙的解救能避免HDMTX的不良反应，但在一定程度上也解救了肿瘤细胞［6］。应用四氢叶酸钙的解救应考虑到最大剂量杀伤肿瘤细胞，又不会有致命的不良反应。文献报道四氢叶酸钙的解救不应超过MTX总量的10%，最理想的在2%～3%［6］。在尽量小剂量四氢叶酸钙解救下，结合合理的水化、碱化尿液，可保证绝大多数患儿的HDMTX化疗的安全有效。

　　大剂量甲氨蝶呤及鞘注可以有效地预防儿童中枢神经系统白血病的发生，加强对儿童急性淋巴细胞白血病的治疗，是使患者持续缓解，避免复发直至治愈的重要环节。

　　参考文献:

　　［1］Schrappe M，Reiter A，Ludwnig WD，et al Improved outcome in childhood acute lymphoblastic leukemia despite reduced use of anthracyclines and cranial radiotherapy：results of trial ALL-BFM 90 ［J］ Blood, 2000，95（11）：3310-3322

　　［2］Conter V，Arico M，Valsecchi MG，et al Extended intrathecal methotrexate may replace cranial irradiation for prevention of CNS relapse in children with intermediate-risk acute lymphoblastic leukemia treated with Berlin-Frankfurt-Munster-based  intensive chemotherapy［J］Clin Oncol，1995，13（10）：2497-2502

　　［3］卞锦国，董戴玉，陈洁，等 急性淋巴细胞白血病用甲氨蝶呤治疗的动力学研究［Ｊ］临床血液杂志，2001，14：202-204

　　［4］Pri CH，Crist WMBiology and treatment of acute lymphoblastic leudemia［J］ Pediatr，1994，124：491

　　［5］Conter V，Arico M，Valsecchi MG，et al Extended intrathecal methotrexate may replace cranial irradiation for prevention of CNS relapse in childeen with intermediate-risk acute Lymphoblastic leukemia treated with Berlin-Frankfurt-Munster-based intensive chemotherapy［J］ Clin Oncol, 1995,13(10): 2497-2502

　　［6］叶辉，顾龙君大剂量MTX治疗 ALL的研究进展［J］.中华血液杂志，1999，20（2）：110-112