病毒感染与再生障碍性贫血

作者:高丽君,姜艳霞,杜冰洋   

作者简介:  高丽君（1969-），女（汉族），主治医师，硕士.

　　（北华大学医学院，吉林 吉林 132013;吉林市中心医院，吉林 吉林   132013） 

      
   【关键词】 病毒感染

    Viral infection and aplastic anemia   

    关 键 词:  病毒感染;再生障碍性贫血
      
　　近年来，病毒感染与再障的关系受到广泛关注。已证明的与再障发生有关的人类病毒有10余种，其中以肝炎病毒、B    19和EBV病毒尤为重要    ［1］    。国外最近的研究进一步证实，成人及儿童纯红细胞再障的发病均与B    19    感染密切相关    ［2-3］    。本文就目前认为与再障关系较大的几种病毒做一综述。　　

    1 肝炎病毒     

　　Lorenz于1955年首次报道了一例病毒性肝炎的病人发生再生障碍性贫血的病例，随后又有人提出“肝炎相关性再障（HAAA）”与“肝炎-再障综合症” 的概念。据报道我国病毒性肝炎并再生障碍性贫血发病率为0.033%    ［4］    。发生HAAA的病人，肝炎的临床表现多不十分严重，但与其他原因引起的再障相比，HAAA的治疗效果及预后均较差    ［5］    。是否每一种肝炎病毒都能致再障?早年对全世界范围内的多次甲型、乙型肝炎大流行所作回顾性分析，并未发现与之相关的再障发病率的上升。结合近几年的数项临床观察结果，目前认为甲肝病毒（HAV）、乙肝病毒（HBV）感染与HAAA关系不大。泰国的一项研究甚至指出，在那些曾被认为是由HAV感染引起HAAA的病人，其血清学检查获得的HAV阳性指标（如抗HAV-IgG或抗HAV-IgM阳性）可能是另一种致再障病因（如人类微小病毒B    19    ）的替代标志物    ［6］    。随着对丙肝病毒（HCV）的深入研究，显示再障与HCV的关系更为密切，有报告指出80%的HAAA为感染HCV所致    ［7］    。但与上述意见相饽，最近的几项研究，包括对再障病人血清、骨髓中的抗HCV及HCV-RNA检测，均未能证实HCV与再障之间的明确关系。例如Pol等人以ELISA法检查血中抗HCV为指标，对比HAAA与其他原因所致再障病人中HCV的感染率，发现两者之间差异无统计学意义。因此，HCV与HAAA的关系尚待进一步研究。庚型肝炎并发再生障碍性贫血，国外已有报道。于杰等    ［8］    观察了182例庚型病毒性肝炎，其中并发再生障碍性贫血10例，发病率5.4%，较国外报道为高。此结果提示，庚型肝炎病毒（HGV）感染，除引起肝病表现外，还可引起再生障碍性贫血。故临床应高度警惕，在再生障碍性贫血的病因诊断中，应把庚型肝炎列入常规，以免延误治疗。其发病机理不清，可能与病毒直接抑制骨髓、损伤干细胞染色体和免疫有关。但最近的报告又否定了HGV作为再障病因的可能性    ［9］    。由此可见，虽然HAAA的名称已被沿用了数十年，关于数种肝炎病毒导致的再障也均有多宗病例报告，但要能够证实任何一种肝炎病毒与再障之间明确的因果关系，尚需进行大样本的流行病学调查。   

　　2 巨细胞病毒   

　　再生障碍性贫血被列入“巨细胞病毒（CMV）相关疾病”之中，现在也已成功建立了“巨细胞病毒相关再障（CMV-AA）”的动物模型。因此，CMV感染能对骨髓造血产生抑制是较为明确的。但直至目前，在人类健康个体急性感染CMV后发生再生障碍性贫血的病例却未见有报道，而器官移植（包括肾移植、肝移植、心脏移植、骨髓移植）术后所发生的CMV-AA却越来越受到重视    ［10］    。在这些病人的血中能检测出CMV病毒颗粒，在其骨髓中（包括骨髓移植）用PCR法能检测到CMV-DNA，甚至在动物接种后能够分离出CMV病毒株    ［10］    。鉴于器官移植术后病人均有不同程度的免疫抑制，故推测CMV-AA的发生与个体的免疫功能状况有关，或许应该将这种情况下发生的CMV感染及CMV-AA视为器官移植术后的条件致病病原感染。   

3 Epstein-Barr 病毒     

　　Epstein-Barr 病毒（Epstein-Barr virus， EBV）感染后发生再生障碍性贫血的报告已为数不少，并常伴有其他系统的表现，如肺炎、脉络膜炎或中枢神经系统症状，有时甚为严重而使医生忽略了再障的存在。在造血系统疾病的实验室研究中，常利用EBV诱导B淋巴细胞发生转化而在体外获得“确立细胞株”，这也从一个侧面证实了EBV对骨髓造血确有不良影响。   

　　4 人类微小病毒B    19
         
　　人类微小病毒B    19    （HPVB    19    ）是目前已知唯一对人类有致病性的微小病毒，它与骨髓造血障碍之间的关系现在颇受重视。有研究证实HPVB    19    对骨髓组织有高度亲和性，在有潜在溶血危险（如镰刀细胞性贫血、地中海贫血等）的病人感染HPVB    19    后，常常发生“纯红细胞性再生障碍性贫血”，而在免疫功能不健全者HPVB    19    的感染则可能引起全血细胞减少（重型  再障）    ［11］    。与CMV感染相似，HPVB    19    感染也常见于一些接受器官移植的病人。例如在因“爆发性肝功能衰竭”而接受肝移植的患者，术后再障的发病率较高。长期以来这种再障被认为与引起肝功能衰竭的肝炎病毒有关，而将其视为HAAA的一种特殊情况;然而对这些病人及其他一些HAAA病人的血清、骨髓分别用ELISA法或PCR法检测抗HPVB    19    -IgM及  HPVB    19  -DNA，发现HPVB    19    的感染率相当高。从统计学上分析，在这些HAAA病人中，肝炎病毒与再障的相关性远低于HPVB    19    与再障的相关性    ［12］    。据此有人认为，HPVB    19    可能是另一种迄今为止尚未被完全认识的嗜肝病毒，它的感染能够导致类似肝炎的临床表现并使某些肝炎病毒的血清学检查呈现阳性，  HPVB  19    可能才是“HAAA”的真正病原;更有人提出对所有慢性贫血的病人都有必要进行有关HPVB    19    的   检查    ［13］    。   

　　5 治疗问题     

　　病毒感染所致再生障碍性贫血的治疗原则和措施与特发性再障基本相同，此处仅强调一下关于抗病毒治疗的问题。对于由CMV、EBV、HPVB    19    等引起的再生障碍性贫血，目前认为应进行抗病毒治疗。阿昔洛韦曾是常用药物，而现在国外应用较多的是更昔洛韦（GCV），它具有良好的清除病毒的作用，但应强调早期、坚持用药。一般应在病毒血症的初期给药，对上述病毒有潜在感染者（如器官移植术后病人）甚至可以预防性治疗，疗程持续3～4周    ［14］    。在Bacigalu  观察的病例中，病毒血症转阴率在GCV治疗2周后为56%，2个月后为100%。但是近来也发现了耐GCV的CMV病毒株，为临床工作带来了新的困难。 

　　α、γ干扰素因有抗增殖、抗纤维化作用曾被用于治疗慢性粒细胞性白血病、肝炎后肝硬化等，但最近的一  项研究却发现，它们有引起骨髓增生减低及纤维化的可能，因此不适用于病毒感染所致再障的抗病毒治疗。 

　总之，目前虽然对病毒感染所致再生障碍性贫血的发生、发展及其诊断治疗有了一定的研究，但尚有许多问题不完全清楚甚至完全不清楚，有待从基础与临床两方面进一步深入探索。   

　　参考文献:   

　　［1］  钱新宏， 郑跃杰. 病毒相关性骨髓衰竭［J］. 国外医学儿科学分册， 1997， 24（4）: 175-177. 

　　［2］  Frickhofen N， Chen Z J， Young N S， et al . Parvovirus   B19 as a cause of acquired chronic pure red cell aplasia  ［J］. Br J Haematol， 1994， 87（4）: 818-824. 

　　［3］  Kynaston J A， West N C， Reid M M. A regional experi-  ence of red cell aplasia［J］. Eur J Pediaer， 1993， 152  （4）: 306-308. 

　　［4］  林果为， 林佩娣， 杨子文， 等. 病毒性肝炎和再生障碍性贫血发病关系的临床流行病学研究［J］. 中华血液学杂志， 1994， 15（4）: 171-173. 

　　［5］  Brown K E， Tisdale J， Barrett A J， et al . Hepatitis-associ-  ated aplastic anemia［J］. N Engl J Med， 1997， 336（15）:   1059-1064. 

　　［6］  Issaragrisil S， Kaufman D， Thongput A， et al . Association   of seropositivity for hepatitis viruses and aplastic anemia in Thailand［J］. Hepatology， 1997， 25 （5）: 1255-1257. 
　　［7］  Richard K. Aplstic anemia［M］. ∥Ernest B， Marxshall   A， Barry S. Williams's Haematology. 5th ed. New York:   ［s.n.］， 1995: 242. 

　　［8］  于杰， 吴诗晶. 庚型肝炎合并再生障碍性贫血分析  ［J］. 临床血液学杂志， 1999， 12（3）: 134-135. 

　　［9］  Brown K E， Wong S， Young N S. Prevalence of GBV-C/  HGV， a novel ‘hepatitis'virus， in patients with aplastic a-  nemia［J］. Br J Haematol， 1997， 97（2）: 492-496. 

　　［10］  Thio K， Janner D. Aplastic anemia in a cardiac transplant   recipient［J］. Pediatr Infect Dis J， 1996， 15（12）:   1139， 1141-1142. 

　　［11］  Brown K E， Young N S. Parvoviruses and bone marrow   failure［J］. Stem Cells， 1996， 14（2）: 151-163.  

　　［12］  Langnas A N， Markin R S， Cattral M S， et al . Parvovirus   B19 as a possible causative agent of fulminant liver failure   and associated aplastic anemia［J］. Hepatology， 1995，   22（6）: 1661-1665. 
　　［13］  Pardi D S， Romero Y， Mertz L E， et al . Hepatitis-asso-  ciated aplastic anemia and acute parvovirus B19 infection:   a report of two cases and a review of the literature［J］.   Am J Gastroenterol， 1998， 93（3）: 468-470 . 

　　［14］  Lau Y L， Srivastava G， Lee C W，   et al   . Epstein-Barr vi-  rus associated aplastic anemia and hepatitis［J］. J Paedi-  atr Child Health， 1994， 30（1）: 74-76.