HAG和HA方案治疗老年急性髓细胞白血病的疗效比较

        摘要:  目的  比较HAG方案（小剂量高三尖杉酯碱、小剂量阿糖胞苷联合粒细胞集落刺激因子）和HA方案（高三尖杉酯碱、阿糖胞苷）治疗老年急性髓细胞白血病（AML）的疗效。  方法将65例AML患者随机分成2组（HAG组31例，HA组34例），分别使用以上2种方案进行化疗，比较2组的临床疗效及不良反应。  结果HAG组和HA组完全缓解（CR）率分别为18例（58.1%）、11例（32.4%），有效率分别为25例（80.6%）和19例（55.9%），2组差别有统计学意义；2组均出现一定程度骨髓抑制，但HA组比HAG组出现早、持续时间长且较严重。8例HA方案治疗无效患者改HAG方案治疗，CR 4例。结论HAG方案治疗老年AML可获得较满意的疗效，HA方案治疗无效时可试用HAG方案治疗；HAG方案毒副反应比HA方案轻。

　　关键词:  白血病，粒细胞，急性； 三尖杉酯碱类； 阿糖胞苷

　　老年急性髓细胞白血病（AML）治疗方案迄今仍是一个难题。无论常规柔红霉素＋阿糖胞苷（DA）或者高三尖杉酯碱＋阿糖胞苷（HA）方案，其完全缓解（CR）率仅及年轻患者的一半，预后差的主要原因与老年患者的生物学特征有关。为寻找更有效的诱导缓解方案、提高老年AML患者的治疗缓解率，改善生活及生存质量，延长生命，笔者对65例老年AML患者分别采用HA常规剂量化疗方案及HAG预激方案进行化疗，取得较好的效果，报告如下。

　　1  临床资料

　　1.1  一般资料老年AML 65例均为2001年1月～2005年12月住院患者，经临床、外周血、骨髓细胞学涂片、组织化学染色及免疫学分型等检查确诊。65例患者随机分成2组，2组患者的一般资料见表1。所有患者均为初治病例，参照文献[1]标准进行分型；在诊断时符合下列标准：各脏器功能无明显异常；无严重的并发症；无药物过敏史。

　　表1HA、HAG治疗方案组患者一般资料（略）

　　HAG：小剂量高三尖杉酯碱、小剂量阿糖胞苷联合粒细胞集落刺激因子；HA：高三尖杉酯碱、阿糖胞苷；AML：急性髓细胞白血病；WBC：白细胞.

　　1.2  治疗方案

　　1.2.1  HA方案高三尖杉酯碱（HHT，福清药业有限公司，批号040801），每天1次，每次4 mg，第1～7天；阿糖胞苷（AraC，上海医药有限公司华联制药厂，批号051102），100 mg?m-2?d-1,第1～7天。

　　1.2.2  HAG方案HHT，1 mg?m-2?d-1，第1～14天，静脉输注；AraC,10 mg?m-2?d-1，第1～14天，每12 h皮下注射；粒细胞集落刺激因子（GCSF，麒麟鲲鹏生物药业有限公司，批号041052），200 μg?m-2?d-1，第1～14天，皮下注射。

　　1.2.3  方案调整中性粒细胞>5×109 L-1，减少GCSF剂量或暂时停用GCSF，或者增加HHT、Arac用量（HHT 2 mg/d，Arac每次50 mg，每 12 h用药1次），根据中性粒细胞数调整用量。

　　1.2.4  支持疗法患者住普通病房，用5%碳酸氢钠及生理盐水漱口保持口腔卫生。骨髓抑制期外周血红蛋白<70 g/L或血小板计数<20×109 L-1，考虑给予红细胞悬液或机采血小板成分血输注，发生感染的患者选用广谱抗生素及伊曲康唑或大扶康抗霉菌治疗。

　　1.3  观察指标

　　1.3.1  疗效观察所有患者在给药过程中，每天或隔天查外周血像（包括血红蛋白、白细胞总数及分类、血小板计数）并计算中性粒细胞（ANC）,每次化疗前后均行骨髓涂片细胞学检查。

　　1.3.2  并发症及毒副反应的观察在化疗过程中观察患者是否出现感染及与药物有关的不良反应，每次化疗前后均行肝、肾功能及心电图检查。

　　1.4  疗效判定参照文献[1]标准评定。

　　1.5  统计学处理2组之间率的比较采用χ2检验，计量资料比较用t检验，P<0.05为差别有统计学意义。

　　2  结果

　　2.1  HA、HAG方案治疗老年AML的疗效比较（表2）在第一疗程CR患者中，HAG方案11例，HA方案5例。笔者对8例HA方案治疗无效的病例进一步采用HAG方案治疗，结果4例CR，2例PR，2例NR。HAG组有16例患者化疗期间中性粒细胞>5×109 L-1时，增加HA剂量，使其HA累积剂量达到常规HA方案的剂量。

　　表2HA、HAG方案治疗老年AML的疗效比较（略）

　　表中数据为例数（%）. HAG：小剂量高三尖杉酯碱、小剂量阿糖胞苷联合粒细胞集落刺激因子；HA：高三尖杉酯碱、阿糖胞苷；AML：急性髓细胞白血病；CR：完全缓解；PR：部分缓解；NR：未缓解. 与HA组比较，☆：P＜0.05.

　　2.2  毒副反应

　　2.2.1  造血系统毒副反应见表3。

　　2.2.2  非造血系统毒副反应主要表现为低热、乏力、食欲减低、恶心、呕吐，应用5羟色氨（5HT3）受体拮抗剂后症状好转，未见明显的心肌损害、肝肾功能损害，未见明显的过敏现象。HAG组中出现明显中性粒细胞减少13例，发热10例，有明显的感染灶（口腔、上呼吸道、肺部、肛周）6例，采用抗生素治疗绝大多数均可以控制，其中1例死于化疗相关并发症即较严重肺部感染。19例血小板<20×109 L-1，其中有10例有出血表现如鼻衄、牙龈出血、月经过多、口腔血疱，给予血小板悬液输注后均无致命性出血倾向。
   
　　HA组中出现明显中性粒细胞减少25例，发热16例，有明显的感染灶（口腔、上呼吸道、肺部、肛周）10例，采用抗生素治疗绝大多数均可以控制，其中3例死于化疗相关并发症即较严重肺部感染及细菌性腹膜炎。28例血小板<20×109 L-1，其中有19例有出血表现如鼻衄、牙龈出血、月经过多、口腔血疱，给予血小板悬液输注后均无致命性出血倾向。HAG组发生胃肠道反应率较低。2组均未见心电图、心肌酶谱、肝、肾功能异常的表现。

　　表3HA、HAG方案治疗老年AML的造血系统毒副反应比较（略）

　　HAG：小剂量高三尖杉酯碱、小剂量阿糖胞苷联合粒细胞集落刺激因子；HA：高三尖杉酯碱、阿糖胞苷；AML：急性髓细胞白血病.以化疗结束当天为0，与HA组比较，☆：P＜0.05.

　　3  讨论
   
　　老年急性髓系白血病具有独特的生物学特征及临床特征，由于其白血病细胞起源于白细胞较早期的发展阶段、有预后不良的遗传学改变，同时多药耐药（MDR）基因表达较为常见[2]，使其对化疗耐受性差，CR率低，CR持续时间短；化疗后骨髓易受抑制，且患者常合并糖尿病、慢性支气管炎、肺气肿、高血压、冠心病等多种慢性疾病，容易在化疗早期死于感染、出血及心、肺、肝、肾衰竭。采用标准剂量联合化疗方案（如常规剂量DA或者HA方案）治疗老年AML可提高CR率，但毒性作用大，早期病死率高。笔者根据老年患者的特点，以及老年人即使无明显合并症其正常生理功能也出现下降等特征，选用小剂量HHT和小剂量AraC配合GCSF组成联合方案。

    小剂量HA方案诱导化疗，延长用药时间，增加剂量累积，诱导白血病细胞转化为正常细胞，同时细胞毒副作用可杀伤白血病细胞，其作用缓和，骨髓抑制作用较轻[3]。机体其他损害亦能及时复原，对心脏、肾功能无明显影响，而GCSF化疗后使用可缩短中性粒细胞减少期，降低严重感染的发生和患者的死亡率，可提高老年患者的CR率。研究表明，AML细胞有GCSF受体的表达，以GCSF预激与AraC、HHT合用，不仅可驱使静止期的G0期AML细胞进入细胞增殖周期，使S期细胞数量相对增加，细胞内DNA多聚酶活性增加（尤其是多聚酶α活性），而且可增强细胞内AraC的代谢作用，增强AraCTP水平，进而使DNA合成降低。已知AraC是细胞周期特异性药物，主要作用于S期，在GCSF存在下，AraC的半杀伤浓度显著降低，白血病细胞因持久暴露于低剂量AraC下而优先被杀伤，从而增强S期特异性细胞毒药物AraC对白血病细胞的杀灭作用而提高疗效[45]，患者均能耐受化疗，基本能完成治疗计划。使用HAG方案治疗老年AML可以降低治疗风险，改善生活及生存质量，延长生命，近期疗效较好，但有待增设用其他小剂量方案进一步对比。笔者治疗的HAG组有14例患者化疗期间中性粒细胞>5×109 L1时增加HA剂量，使患者有可能承受加大化疗剂量以降低白血病细胞负荷，增加CR机会并不增加毒副反应，值得临床推广。

　　尽管HAG方案系小剂量联合化疗，其造血系统毒副反应明显低于常规剂量HA方案，但化疗间歇期的骨髓抑制仍不容忽视。笔者的病例中，13例（41.9%）出现明显中性粒细胞减少，并有10例（32.2%）出现感染症状，19例（61.3%）出现明显血小板减少，后经积极的抗感染及输血小板支持治疗病情得以控制，临床症状改善，其中1例终因死于严重的感染，值得重视。

　　参考文献：

　　[1]  张之南,沈  悌. 血液病诊断及疗效标[M]. 北京:科学出版社, 1998:214216.

　　[2]  张建军,于登祥,徐  俊,等. TA方案治疗老年急性髓细胞白血病[J]. 白血病淋巴瘤杂志, 2004,13(6):360361.

　　[3]  王  伟,赵金桂,吕德辉,等. 小剂量HA与GCSF同时使用治疗低增生性急性粒细胞白血病的疗效观察[J]. 临床血液学杂志, 2004,17(1):4748.

　　[4]  韩洁英,陈芳源,钟  华,等. CAG治疗复发、难治和继发性急性髓细胞白血病疗效观察[J]. 上海医学杂志, 2003,26(6):289291.

　　[5]  沈志祥,欧阳仁荣. 血液肿瘤学[M]. 北京:人民卫生出版社, 1999:328329.