血清HE4在卵巢癌中的表达及其诊断价值

作者                 作者单位

刘忠梅     海南医学院附属医院妇科，海南 海口　570102

胡春霞     海南医学院附属医院妇科，海南 海口　570102

黎明鸾     海南医学院附属医院妇科，海南 海口　570102

金　松　   海南医学院附属医院妇科，海南 海口　570102

[ABSTRACT] Objective： To explore the expression and the predictive value of the serum human epididymis protein 4(HE4) level in the diagnosis of ovarian carcinoma. Methods： Data of 160 cases that were diagnosed and confirmed as pelvic mass in our hospital during May 2010 and June 2011 were analyzed， including benign and malignant ovarian tumor and other benign diseases. HE4 and CA125 levels were measured and compared by enzyme-linked immune sorbent assay (ELISA) among these patients. Results： 1. HE4 and CA125 levels were significantly higher in patients with ovarian cancer than that in patients with benign tumor or other benign pelvic masses (P=0.000)， but no significant difference was observed between the latter two groups.2. For the 18 malignant ovarian tumor cases， positive rate of serum HE4 and CA125 were 50.00%(9/18)、33.33%(6/18) respectively; positive rate for both serum HE4 and CA125 was 33.33%(6/18). Conclusions： Serum HE4 level is increased in malignant ovarian tumor thus it′s helpful for the differentiation of malignant and benign ovarian tumor.

[KEY WORDS] Ovarian tumor; Human epididymis protein 4; CA125 antigen

卵巢癌是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一， 在女性生殖器官恶性肿瘤中其死亡率居首位。卵巢癌早期5年生存率为95%，但早期临床症状不明显，大部分患者确诊时已至晚期，晚期卵巢癌患者的5年生存率仅为20%～25%[1]，因此提高卵巢癌的早期诊断水平有重要的意义。

目前血清CA125检测广泛用于卵巢癌的诊断和治疗监测，但对卵巢癌的早期诊断仍然具有局限性[2]。 研究显示，人附睾蛋白4(Human epididymis protein 4，HE4)在正常卵巢组织和恶性组织中的表达具有差异性，后者高表达，且血清HE4在鉴别卵巢良、恶性病变中的特异性比CA125高[3]。本课题联合检测卵巢肿瘤患者血清HE4及CA125水平，分析两者在卵巢良恶性肿瘤以及盆腔其他良性疾病中的表达水平，探讨两者联合检测在卵巢癌诊断中的价值。

1　资料与方法

1.1　一般资料

收集海南医学院附属医院妇科2010年5月～2011年2月收治经病理检查确诊的盆腔肿物患者160例，其中18 例卵巢癌，平均年龄 47.0岁(26～78岁),87例卵巢良性肿瘤，平均年龄34.9岁(6～79岁),55例盆腔其他良性疾病，平均年龄42.6岁(2～77岁)。

1.2　方法及仪器

所有卵巢癌(卵巢癌组)、卵巢良性肿瘤(良性肿瘤组)及盆腔肿物(盆腔其它良性疾病组)患者均清晨空腹静脉采血分离血清，血液标本取自术前2～3 d，-20 ℃冰箱保存。应用酶联免疫吸附试验(Enzyme-Linked immunosorbent assay，ELISA)检测血清中HE4含量(参考值：0～150 U/mL)，检测试剂盒由瑞典康乃格公司提供，仪器为美国伯乐公司CODA酶标仪;应用全自动化学发光分析系统检测血清CA125含量(参考值：0～75 U/mL)，仪器为美国雅培公司AXSYM，试剂为AXSYM配套原装试剂。检验过程严格按试剂和仪器操作说明书进行。

1.3　统计学处理

计量资料以均数±标准差(x-±s)表示， 总的组间差异采用方差分析，各组间比较采用LSD检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1　各组患者血清 HE4 和 CA125 的表达水平比较

经方差分析，各组间HE4值(总值)差异具有统计学意义(F=14.428，P=0.000)。经LSD检验，各组两两间比较差异也具有统计学意义。卵巢癌组血清HE4和CA125水平明显高于卵巢良性肿瘤组和盆腔其他良性疾病组(P均<0.05)。卵巢良性肿瘤组HE4和CA125水平与盆腔其他良性疾病组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)(表 1)。表1　各组患者血清 HE4 和 CA125水平比较

2.2　卵巢癌患者HE4与CA125阳性率比较

在18例卵巢癌组中，HE4和CA125的阳性率分别为50.00%(9/18)、33.33%(6/18)，联合检测HE4和CA125的阳性率为33.33%(6/18)。

3　讨论

HE4是一种隐匿的糖蛋白，又名核心表位蛋白2(WFDC2)， 具有疑似胰蛋白酶抑制剂的特性，属于乳清酸性4-二硫化中心(WFDC)蛋白家族。HE4基因最早是由Kirchhoff等在人附睾上皮细胞中发现，被认为是附睾特异性、生殖相关的蛋白，其生物功能目前尚不清楚。研究表明[3]，正常女性生殖道及乳腺的腺上皮、呼吸道上皮、肾脏远曲小管、结肠黏膜、唾液腺中均有HE4的表达，因此HE4检测可能有助于卵巢癌的早期诊断。 正常卵巢表面上皮中则没有HE4表达因此HE4检测可有助于卵巢癌的早期诊断; 在肿瘤组织中， 卵巢浆液性癌HE4表达水平最高， 在肺腺癌、乳腺癌、移行细胞癌、胰腺癌HE4也有中到高水平表达， 在结肠癌、肝癌、胃癌、前列腺癌中则多为低水平表达。

本研究显示，血清HE4在术前卵巢癌组的表达水平明显高于卵巢良性肿瘤和盆腔其他良性疾病组，差异均具有统计学意义(P=0.000)，卵巢良性肿瘤组HE4水平与盆腔其他良性疾病组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。这与徐春琳等的报道[4]一致，表明检测血清HE4水平对筛查卵巢癌可能具有一定作用。

目前临床上最常用于卵巢癌筛查的肿瘤标记物是CA125，但早期患者仅有约50%出现CA125水平升高，此外CA125水平在子宫内膜异位症、盆腔炎等良性疾病中也会有不同程度的升高[2]，因此单独应用CA125作为筛查卵巢癌的指标缺乏敏感性和特异性。一项[2]利用ELISA法测定绝经后卵巢癌患者及对照组血清HE4水平的双盲对照试验表明，通过ELISA测定HE4方法与测定CA125的方法相比灵敏性及特异性均无显著差异，然而，在辨别良性与恶性肿瘤方面，HE4的特异性更好(P<0.01)，这项实验为HE4与CA125联合检测能否作为卵巢癌早期诊断、疗效评估及其随诊监测提供了新的实验依据。两者联合检测可提高卵巢癌的诊断率[5]。本研究显示，血清CA125在术前卵巢癌组的表达水平明显高于卵巢良性肿瘤和盆腔其他良性疾病组，差异均具有统计学意义(P=0.000)，而卵巢良性肿瘤组CA125水平与盆腔其他良性疾病比较，差异无统计学意义。在18例卵巢癌组中，HE4和CA125的阳性率分别为50.00%(9/18)、33.33%(6/18)，联合检测HE4和CA125的阳性率为33.33%(6/18)，两者联合检测的阳性率低于HE4单项检测，这可能与本研究卵巢癌的样本量少有关。

目前HE4的生物学功能尚不清楚，血清HE4在卵巢癌筛查方面的研究尚少，血清HE4水平作为卵巢癌标志物在卵巢癌诊断中的价值尚未得到完全肯定。本研究结果显示血清HE4和CA125水平在卵巢癌中明显升高。本研究样本量有限，两者联合检测在卵巢癌早期诊断、治疗、判断预后以及术后随访中的应用价值将有待进一步研究及证实。

【参考文献】

海南医学院学报 Vol.17 No.3 Mar.20111　Piver MS，Baker TR，Driscoll DL. Lack of substantial five year disease-free survival by primary aggressive surgery and cisplatin-based chemotherapy or by salvage intraperitoneal cisplatin-based chemotherapy[J]. Eur J Gynaecol Oncol,1990,11：243-250.

2　Hellstrom I， Raycraft J， Schummer M， et al . The HE4 (WFDC2) protein is a biomarker for ovarian carcinoma[J]. Cancer Res,2003,63 ：3695-3700.

3　Galgano MT，Hampton GM，Frierson HF，et al.Comprehensive analysis of HE4 expression in normal and malignant human tissues[J]. Mod Pathol,2006,19：847-853.

4　徐春琳，杨艳华，王惠兰，等. 血清人附睾蛋白HE4对卵巢上皮性癌的诊断价值[J].中国实用妇科与产科杂志，2010,26(9)：684-686.

5　Scholler N，Crawford M，Sato A. Bead-based ELISA for validation of ovarian cancer early detection markers[J].Clin Cancer Res.2006,12(7 Pt 1)：2117-2124.