恩替卡韦联合双环醇治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效分析

慢性乙型肝炎(CHB)主要的治疗方法是抗病毒治疗,抑制HBV病毒复制是控制病情进展的关键;目前抗病毒药物主要有干扰素与核昔(酸)类似物两类,核营(酸)类似物有较强的抗病毒作用,但不能完全抑制肝脏炎症的活动,血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常率常不理想.在治疗慢性乙型肝炎的过程中,我们希望在取得抗病毒疗效的同时,减轻肝细胞炎症、坏死.我们应用恩替卡韦联合双环醇对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者进行治疗,取得了满意的疗效.现将结果报道如下.
    对象与方法
    1.对象:2009年6月一2010年6月就诊于我院的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者113例,其中男性77例,女性36例,年龄16一66岁,平均年龄(31.5士8.5)岁.均符合2005年制订的《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准;(1)血清学HBsAg,HBeAg阳性>6个月;(2)HBVDNA,1x105copies/ml;(3)治疗前ALT,2倍转氨酶正常上限;(4)未应用其他抗病毒药物治疗;(5)不合并其他病毒性肝炎;(6)排除HIV感染;(7)除外酒精性肝病、脂肪肝、药物性肝病、自身免疫性肝病、肝硬化或肝癌;(8)非妊娠或哺乳期妇女.
    2.方法
    (1)将113例患者随机分为两组,试验组57例,其中男性40例,女性17例,平均年龄(33.5士5.6)岁,给予恩替卡韦0.5mg口服,每日1次,同时给予双环醇25mg口服,每日3次,疗程2年或以上;对照组56例,其中男性37例,女性19例,平均年龄(30.2士6.8)岁,给予恩替卡韦0.5mg口服,每日1次,疗程2年或以上.两组患者性别、年龄、病程、ALT,AST和血清HBVDNA等基线特征比较,差异均无统计学意义(P>0.05).
    (2)在治疗前及治疗后第12,24,52,104周观察记录以下内容:①主要的临床症状、体征和不良反应;②检测肝肾功能;③HBV血清标志物检测采用酶联免疫吸附法,试剂盒购自深圳华康生物医学工程有限公司,HBVDNA定量检测采用罗氏公司LightCyler荧光定量聚合酶链反应仪,试剂盒购自于中山大学达安基因股份有限公司,检测下限为2.4log,acopies/ml;HBV耐药检测;⑤检测血、尿常规及肝、胆、脾B超检查等.
    3.统计学处理:应用SPSS17.0软件进行统计分析,计量资料以均数士标准差表示,采用配对资料的t检验,计数资料以[例数,(%)〕表示,两样本率的比较采用2X检验.
    结果
    1.临床表现与脱落情况:两组患者治疗前临床症状和体征均较轻,治疗后均有好转.试验组57例患者中有3例脱落失访;对照组2例因经济原因脱落,实际完成观察108例.
    2.两组患者治疗前后肝功能指标比较:试验组明显加快了CHB患者ALT,AST水平的下降速度,各时间点两组患者复常率比较,差异有统计学意义(P<0.05).见表1.
    3.HBeAg转阴率及血清学转换率比较:治疗12周时,两组患者HBeAg转阴率及血清学转换率比较,差异均无统计学意义.随着治疗时间延长,在治疗24,52,104周各时间点,试验组HBeAg转阴率及血清学转换率均优于对照组,两组比较差异均有统计学意义(P<0.05).见表2.
    4.HBVDNA载量及检测不到比率比较:随治疗时间延长,两组患者HBVDNA水平均出现明显下降,试验组治疗前HBVDNA载量为(6.9611.02)logocopies/ml,治疗后12,24,52,104周HBVDNA载量分别为(3.93土1.41)logocopies/ml,(3.20士0.25)logocopies/ml,(2.74士0.71)loglocopies/ml和(2.22士1.49)logocopies/ml;对照组治疗前HBVDNA载量为(6.89士1.O1)loglocopies/ml,相同时间点HBVDNA载量分别为(4.21士1.77)logocopies/ml,(3.46士1.48)loglocopies/ml、(2.8511.46)loglocopies/ml和(2.42士0.78)log10copies/ml,但各治疗时间点HBVDNA载量比较,差异无统计学意义(P均>0.05).治疗各时间点,两组HBVDNA检测不到的比率分别为20.31%,59.38%,71.88%和79.69%,对照组分别为17.19%,53.13%,65.63%和76.56%,2组比较差异无统计学意义(P均>0.05).
    5.耐药变异情况比较:治疗52周时,试验组和对照组各出现1例和2例病毒学突破,基因测序后证实为耐药所致,1例为rtM204V变异,2例为rtM204V,rt202变异,耐药率分别为1.75%和3.57%,2组比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗104周时,试验组和对照组各出现1例和3例病毒学突破,基因测序后证实为耐药所致,1例为rtM204V变异,2例为rtM204V,rt202变异,1例为rtM204V,rt184变异,耐药率分别为1.75%和5.36%,两组比较差异有统计学意义(P<0.05).对耐药患者均加用阿德福韦醋联合治疗.
    6.不良反应:试验组和对照组均出现头痛、乏力、轻微腹泻、抵抗力下降等不良反应,但无患者因不良反应而停止治疗.
    讨论
    治疗慢性乙型肝炎的关键是抗病毒治疗.如果能够持续地抑制HBV的复制,则可减轻肝脏炎症,降低发展为肝硬化和原发性肝癌的危险系数,从而达到治疗目的〔7〕.目前用于慢性乙型肝炎治疗的药物有干扰素和核昔(酸)类似物两类.临床观察表明,慢性乙型肝炎及HBV感染相关性肝病患者经抗病毒治疗,随着HBVDNA载量的下降,患者肝功能逐渐恢复并长期维持稳定.目前我国批准上市的抗乙型肝炎病毒核昔类药物各有优缺点.拉米夫定价格便宜,早期抑制病毒作用强,但是长期治疗耐药率较高,且耐药后常伴有肝炎的复发;阿德福韦醋虽耐药率较低,但抗病毒的效果相对较差〔9].恩替卡韦为环戊基鸟漂吟核昔类似物,对HBV多聚酶具有抑制作用,它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐,恩替卡韦磷酸盐通过对HBVDNA多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘿吟核昔的竟争,从而抑制病毒多聚酶(逆转录酶)的启动、前基因组mRNA逆转录和合成HBVDNA正链3种活性,达到抑制乙型肝炎病毒复制的作用.相对于其他的口服抗病毒药物,恩替卡韦具有高效、迅速抑制病毒、高耐药基因屏障、低耐药率等特点.
    慢性乙型肝炎患者体内存在着氧化损伤,氧自由基可破坏核酸、蛋白质、游离脂肪酸、脂质、脂蛋白、结缔组织大分子,从而导致炎症和免疫系统损伤.双环醇可清除实验动物细胞内的自由基,保护肝细胞膜和线粒体,减轻肝脏炎症损伤,防止肝纤维化,增强肝脏蛋白质的合成作用,促进肝细胞再生,双环醇治疗慢性乙型肝炎取得良好疗效〔13,14].本组资料结果表明,恩替卡韦联合双环醇治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎,可显著提高患者血清ALT,AST水平的下降速度和幅度以及ALT水平的复常率.治疗第24周、52周及104周时,HBeAg阴转和血清转换比较,试验组优于对照组,可能与双环醇减轻肝脏炎症损伤,增强肝脏蛋白质的合成作用,促进肝细胞再生有关,但在血清HBVDNA载量下降及检测不到率方面比较,两组各治疗时间点未见明显差异.长期抗病毒治疗可使患者产生耐药性,治疗104周时,试验组与对照组比较有较低的耐药率,两组耐药率比较差异有统计学意义,提示联合应用双环醇可有效降低耐药的发生.恩替卡韦联合双环醇治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎,不影响HBVDNA载量的下降和检测不到率,有助于提高HBeAg转阴率及血清转换率,显著提高慢性乙型肝炎患者血清ALT,AST水平的下降速度和幅度及ALT水平的复常率,从而缩短抗病毒疗程,降低肝硬化和肝癌的发生率.
    参考文献
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