溃疡性结肠炎的发病特点与“毒损肠络”病机学说

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，uc)是大肠豁膜的慢性炎症和溃疡性病变[1]，是炎症性肠病((in- flammatory bowel disease, IBD)的一种。病变多累及直肠和乙状结肠，也可遍及整个结肠，主要侵犯大肠孰膜与乳膜下层，呈阶段性和弥漫性分布。临床表现有持续或反复发作的腹泻、黍占液脓血便，伴腹痛、里急后重和不同程度的全身症状，可有关节、皮肤、眼、I-1 及肝、胆等肠外表现二目前，UC的病因及发病机制尚未完全明确，现代医学认为与免疫、遗传、环境、感染及精神因素等有关，其中免疫因素在UC中的重要作用已得到公认。近年来，随着饮食结构、生活习惯的改变，环境的变化，以及医疗诊断技术的不断进步，我国 UC的发病率和诊断率逐年增高[2 -4]。由于其病因复杂，治愈难度大，常反复发作，并与结肠癌发病关系密 切，已被世界卫生组织列为现代难治病之一。 通过对UC的多年临床及基础实验研究，结合中医病机理论，创新性提出UC"毒损肠络”病机说，认为 “毒损肠络”可能为UC反复发作、缠绵难愈的病机关键，为临床治疗该病提供新思路。

1中医对UC与休息痢的传统发病观认识 根据UC腹泻、豁液脓血便、腹痛等临床表现，可从中医历代典籍中“肠僻”、“滞下”、“痢疾”等病证中找到相关论述。由于UC临床发病以发作期、缓解期交替出现的慢性复发型最为常见，故认为其应属中医痢疾之“休息痢”范畴[5]。隋唐时期，巢元方《诸病源候论·痢病候》中首次将休息痢作为病名提出，曰:. “夫体息痢者，由胃肮有停饮，因痢久积，或冷气，或热气乘之，气动于饮，则饮动而肠虚受之，故为痢也。冷热气调，其饮则净而痢亦休也。肠胃虚弱，易为冷热，其邪气或动或静，故其痢乍发乍止，故谓之休息痢也。”《古今医统大全·滞下门》记载:“休息痢者，乃乍作乍止，或因邪气未曾涤尽遂止而复作者是也。有因初愈不禁饮食，悠用厚味，及妄作劳而复作者是也。凡 犯此者，皆名休息。”由上可见，休息痢与UC中最常见的慢性复发型的发病特点极为相似。以往认为，痢疾病因与外感时邪、饮食不节有关，其病机为湿热、疫毒、寒湿、食积等内蕴肠腑，与肠中气血相搏结，大肠传导功能失司，通降不利，气血凝滞，肠腑脂膜和血络受损，发为本病。若痢疾失治，迁延日久，或治疗不当，收涩太早，关门留寇，酿成正虚邪恋，则可发展为下痢时发时止，日久难愈的休息痢。休息痢发作期乃因湿热未尽、久病正气虚弱，又感受外邪或饮食不当而诱发，治疗时根据临床症状多用清热化湿、调气行血或温中清肠、调气化滞之治法;缓解期则根据脾气虚、脾阳虚、寒热错杂、疲血内阻的不同证候，分别采取补中益气、温阳祛寒、寒热并治及活血化窟等不同方法治疗[6].

2 UC的反复发作与治疗难点 UC病因及发病机制尚不明确，西医多采用氨基水杨酸类、皮质类固醇和免疫抑制剂三大类药物治疗，虽能较快控制炎症，缓解症状，但免疫抑制剂和激素类药物毒副反应大;采用传统中医药个体化辨证治疗 UC，虽具有疗效可靠持久、用药相对安全、儿乎无不良反应等优势，但复发及慢性持续性发作等问题仍是 UC治疗的难点。有研究表明，缓解期UC患者服用安慰剂6个月的复发率为29% -43%,12个月的复发率为38%一76%[7] ; Moum B等的一项研究也证实，尽管大多数UC患者接受过柳氮磺胺毗陡 (SASP)或美沙拉嗓( Mesalamine)的维持缓解治疗，其1年内复发率仍高达50;中国炎症性肠病协作组对我国3 100例UC住院病例回顾性调查结果表明，UC住院患者的临床类型以慢性复发型和初发型为主，其中前者所占比例达到46%[4]. 近年来较多研究认为，大量摄人高蛋白、高脂肪和高糖食物、感染导致的肠道菌群失调和自身免疫反应、精神心理因素以及糖皮质激素耐药等，均可增加UC 复发的危险性[9]。此外，相当一部分患者对UC了解程度低，对一治疗的规范性和依从性差，未能按疗程服药，症状缓解即停止服药，或不能规律按时服药，缓解期患者本人生活调摄失宜。部分患者对糖皮质激素依赖或抵抗口门〕，也会导致病情反复或增加治愈难度。 因此，UC新的治疗目标更加关注复发问题，而降低复发率的关键是迅速有效缓解，长期维持缓解，达到完全茹膜愈合[12]。根据休息痢传统病机理论论治 UC，采用清热化湿、调气和血治法，对缓解腹痛、脓血便、里急后重等症状及抑制炎症反应的作用毋庸置疑，然而当前对UC的治疗效果仍不尽如人意，缩短病程和减少复发仍是UC治疗哑待解决的难题。如上所 述，我们不得不对指导中医临床的UC病机理论产生新的思考。

3“毒损肠络”病机学说形成及其生物学基础 近期对UC流行病学特点分析发现，其病因病机并不完全等同于中医“休息痢”、“久痢”，而是表现得更为复杂多样[13]。中医辨证论治治疗UC虽具有很大优势，但仍有相当一部分患者缠绵难愈，反复发作，并发症繁杂，逐渐加重。有感于此，受到中医毒邪学说和络病学说的启发，结合UC的发病机制，笔者认为湿热疲毒积久损伤肠络是UC反复发作，缠绵难愈的病机关键，提倡辨证论治的同时注意应用益气活血化疥v 清热化湿解毒、敛疮生肌之治法及药物，以提高中医治疗UC的临床疗效，减少复发。

3. 1“毒损肠络”与UC发病机制 中医对“毒”的认识由来已久。东汉许慎《说文解字》云:“毒，厚也。”说明毒乃邪之所“厚”，即程度较深。《素问·五常政大论》王冰注:“夫毒者，皆五行标盛暴烈之气所为也。”《金匱要略心典》记载:“毒，邪气蕴藉不解之谓。”由此可见，毒为邪之渐，邪与毒之间有一定的界限。只有引起机体严重的阴阳气血失调，具备一定特点和特殊症状的邪才能称之为“毒”。当脏腑功能和气血运行失常时，机体的生理或病理产物不能及时排出，出现气滞、痰凝、血疲、湿阻、水停等病理产物，蕴积体内过多过久，邪盛而化生热毒、湿毒、疲毒、食积之毒等。而毒邪既是病理产物，又是新的致病因素，毒邪内蕴体内，易与火、热诸邪胶结，奎滞气血，毒疲火结，使得病邪深伏，人血人络，缠绵难愈;耗伤气血，灼伤津液，损伤脏腑，虚实夹杂，顽固难愈。有学者将毒邪致络病的特征概括为:“久、疲(痛)、顽、杂”4 字[14]。UC发病病情顽缠，正邪胶着，不易速愈，且均有不同程度的气郁、血阻等“络癖”表现，因病之新久、病络深浅、气血邪气之盛衰的不同，故多虚实互见，寒热并存，临床表现多样，病变复杂，久而败坏脏腑，符合毒邪致络病特征。 UC的发病过程中，与其有关的“毒”主要有热毒、湿毒、疥毒3个方面，这三者在其发病过程中作用极为显著。笔者认为这与现代气候环境、社会生活压力、个人不良饮食生活习惯和药物因素等导致的机体正常的免疫功能下降有关[15]。气候转暖，空气、水源污染、辐射及抗生素滥用等，易导致人体热毒;加之现代人心理压力过大，忧思伤脾，脾虚气结，运化失司，津液不得输布，聚而为湿，阻遏气机，血行不畅;或郁怒伤肝，肝失疏泄，肝郁气滞，郁久化火，助生湿热;同时，部分患者嗜食肥甘厚味，缺乏运动，气血运行及代谢缓慢，更易 导致湿热痰癖交阻，日久蕴积体内而生毒。正如《内经》所云:“正气内存，邪不可干;邪之所凑，其气必虚。”而UC发病之“虚”以脾虚为主，脾虚是UC发病之本，下痢之湿邪产生的根源。《杂病源流犀烛》日: “湿盛则飨泄，乃独由于湿耳。不知风寒热虚，虽皆能为病，苟脾强无湿，四者均不得而干之，何自成泄?是泄虽有风寒热虚之不同，要未有不原于湿也”二脾虚则运化水湿无力，脾胃升降功能失常，水湿滞留肠间，大肠传导失司，湿性勃滞，久羁大肠而不去，化生湿热，湿热在体内郁久变生湿热之毒，湿毒阻滞气机、热毒熏蒸气血、气虚无力行血，导致疲毒产生，湿热疲毒为 UC发病之标。故认为本病多是在脾胃正气虚弱基础上，在感受外邪、饮食不节及情绪不畅等诸多诱发因素作用下，脾虚失于健运，湿热之邪与气血相搏结，肠道传导失司，气滞血凝，肠络受伤;湿、热、疲、虚互结，郁而化毒，血败肉腐成脓，内溃成疡;湿热疲毒病邪未能及时清除，肠道正常功能不能恢复，以使病情反复发作，缠绵难愈;毒邪留恋，正气愈虚，毒邪弥漫，侵及其他脏腑，而产生一系列的肠外症状。由此可以看出， “毒损肠络”是UC的一个虚实夹杂的病机概念，“虚” 为正气不足、脾胃虚弱，正常的免疫功能低下;“实”为湿热痪毒积聚，损伤肠络，肠瓤膜屏障损伤，炎症及异常的免疫功能亢进;湿、热、癖毒蕴积肠道，相干为害，气不布津，血不养络，肠络受损，此乃UC发生、发展及反复发作的病机关键所在。 笔者根据多年临床经验，以UC“毒损肠络”病机理论为指导，临床治疗时采用“益气活血，解毒通络” 之法，以通为先，总括为调气行血理肠以通疲，清热化湿解毒以泄通，健脾益气祛邪以补通。大量临床研究表明，以此立法组成的中药方剂多能通过炎症、免疫、改善肠道局部血液循环及机体高凝状态等途径修复受损的肠勃膜，近期及远期疗效均优于西药柳氮磺胺毗陡对照组，以方测证，一定程度上说明了UC “毒损肠络”病机的止确性，充分体现了中医药在临床治疗中辨证论治思想的特色与优势。

3. 2 UC“微血管炎”是“毒损肠络”病机的生物学基础 络脉学说是中医学理论的重要组成部分，以此为指导形成的络病理论是研究疑难疾病发生、发展的重要病机理论，中医学界对两者的研究日益深人并日趋完善，对疑难疾病的诊疗具有很好的指导作用。络脉是一个由经脉别出的沟通、联络全身脏腑、筋骨、肌肉、皮肤的网状系统，具有渗灌血气、互渗津血、贯通营卫、保证经气环流的功能，其物质基础包括微动脉、毛 细血管、后微静脉、毛细淋巴管等微小血管及其功能调节机构[21]。 UC0是主要侵犯结肠瓤膜的炎性病变，活动性UC的肠道病理表现为血管扩张、静脉疲血、水肿以及大量炎性细胞浸润，肠镜下可见勃膜充血、肿胀、糜烂，载膜下血管网模糊，溃疡形成，表面覆有黄白苔，可伴有弥漫性出血，肠络炎症及受损明显，属于肠络病范畴。现代医学对UC病理机制尤其是血管累及机制的深人研究，为“毒损肠络”病机提供了生物学依据。 微血管既是微循环的流通管道，又是血液与组织细胞进行物质交换的场所。微血管内皮不仅是机体的重要屏障，而且是最大的内分泌器官，在炎症发生过程中起门卫作用，在炎症早期和进展期募集免疫细胞，局限炎症。在细胞因子和细菌产物作用下，内皮细胞活化，表达细胞勃附分子(CAM)，产生趋化因子，增加白细胞的附着和移动。孰附分子表达改变，从而影响内皮细胞与血液中各种炎性细胞、血小板间的载附作用，继而影响薪膜免疫[22]。已有研究证实，旧。累及的微血管生理和功能与正常或IBD未累及的微血管有显著差异[23]。在葡聚糖硫酸钠(DSS)模型组大鼠勃膜损害部位血管内皮细胞和巨噬细胞细胞间豁附分子 ( ICAM-1 )的表达显著增高，核转录因子(NK- KB)活化增多，血清肿瘤坏死因子a(丁N F-a)和白细胞介素 6 (IL-6 )水平增高。ICA M-1在白细胞的跨内皮迁移和免疫细胞激活方面发挥重要作用，可介导DSS诱导的结肠炎的炎性损伤[24]。UC时血管细胞薪附分子 (VCAM-1 )对白细胞的聚集也起到关键性的作用[25j 肠系膜血管内皮损伤是IBD发病机制中的早期变化，损伤的内皮不仅失去了抗凝功能，还可以为血小板的活化提供暴露的胶原，分泌促生物活性物质，从而触发凝血过程的核心。同时，活化的、高聚集力的血小板作为炎症细胞可直接参与炎症反应，释放多种炎症介质如血小板活化因子(PAF),12一经基廿碳四烯酸 (HETE)、转化生长因子(TGF) - b,氧自由基等，促使其他炎性细胞聚集、趋化，或通过调节其他炎性细胞的活性，参与肠载膜的炎症反应。有临床观察结果显示，随着UC病情的加重，患者血浆P一选择素含量逐渐增高，表明病情轻重与尸一选择素水平呈正相关[26]。而血浆户一选择素增高是血小板和内皮细胞活化的标志，是反映血小板活化程度的特异性标志物[27]。亦有临床研究结果证实UC及复发患者血浆血栓烷B2(TXB2),6一酮一前列腺素F1a ( 6-keto- PGF1 a)水平及TXB2/6-keto-PGF1 a较正常组升高显著，提示血小板活化存在。国内外较多研究发现 U C患者普遍存在高凝状态[28-32]。通常这种血 液的高凝状态，能使肠载膜毛细血管闭塞，血液沉积、淤滞，进而微小血栓形成;血栓形成后加重肠豁膜的缺血、缺氧，进一步损伤肠豁膜，导致肠豁膜组织坏死，形成溃疡。而炎症或组织坏死往往可引起血液中纤维蛋白增多，血浆豁度再增高，导致肠薪膜微循环障碍，反过来加重UC病情发展，从而影响组织的再生、炎症和感染的控制，甚至加速组织坏死，并可使抗炎药物等不能达到病变部位，如此恶性循环，使UC病情反复发作。微血管炎所致的肠组织多灶性梗死已成为UC重要的发病机制之一。局部及循环血中血小板的活化是血栓形成的重要因素，亦是肠道炎症反应较严重的后果[33]。

上述机制正是湿热疲久而成毒，损伤肠络，致使UC难以治愈和反复发作。 王永炎院士提出络脉是功能结构载体，络脉具有功能与结构密不可分的特征，而病络是络脉的病理过程、病机环节，是病证产生的根源「34。肠豁膜局部的血液循环是勃膜局部防卫能力的重要组成部分。良好的血液循环，是提供丰富的营养和祛除有害代谢物质的重要保证，对戮膜的完整性起重要作用。可以认为，炎性细胞因子、内毒素、氧自由基等是“内生之毒”，微血管炎及其导致的肠豁膜损伤引起的全身异常免疫反应是UC“毒损肠络”的生物学基础。笔者前期进行的临床观察及动物实验也已经证实，根据“毒损肠络”病机立法的益气活血解毒方药，能够有效抑制微血管炎症，改善肠勃膜的血液供应，有利于改变机体免疫状态，提高溃疡愈合质量。因此，“毒损肠络”病机的提出，对中医UC辨证论治体系将产生较大影响，对提高UC疗效、降低复发等具有重要意义。

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