左乙拉西坦联合卡马西平与托吡酯治疗难治性癫痫的临床研究

癫痫是一种阵发性的短暂脑部机能失调。它具有突然发作，自动停止，并有明显反复发作的倾向，即可表现为意识丧失的抽搐发作，也可表现为或久或暂的精神障碍，其中难治性癫痫是最严重的类型之一，约占癫痫患者的10%[1]。大部分癫痫患者通过应用抗癫痫药物得到控制，但仍有部分患者正规用药治疗2年以上仍不能控制，每月发作4 次以上，转为难治性癫痫，不仅给患者造成躯体损害，还严重影响其生存质量，给家庭和社会带来沉重负担，越来越受到人们的重视[2]。目前国内关于难治性癫痫药物治疗的报道较少，本研究分析我院于2010年1月～2013年12月期间采用卡马西平、托吡酯联合左乙拉西坦治疗难治性癫痫患者30例，旨在为临床提供经验和依据。

1资料与方法

1.1 一般资料：病例来源于2010年1月～2013年12月我院收治的难治性癫痫患者90例，病例纳入标准：①符合孙涛《神经外科与癫痫》中难治性癫痫的诊断标准[3]，正规服用至少2种以上抗癫痫药物2年以上，血药浓度监测在有效范围内，但仍每月发作4次以上，每次持续时间达15 min以上;②颅脑外伤前无癫痫病史和家族史;③患者按时服药，临床资料完整，患者签署知情同意书。病例排除标准：①有其他脑及心、肝、肾等其他全身疾病者;②有恶性肿瘤及精神障碍者;③癫痫发作过频或间隔时间过短无法清楚计数者。借助SAS系统，按随机数字表法将纳入病例分为对照组和观察组1、观察组2各30例。其中观察组1，男37例，女23例;年龄12～61岁，平均(39.44±3.55)岁;病程2～6年，平均(3.48±1.62)年。观察组2，男38例，女22例;年龄12～63岁，平均(38.42±3.69 )岁;病程2～6年，平均(3.35±1.43)年。对照组60例，男39例，女21例;年龄11～60岁，平均(37.13±3.74)岁;病程2～6年，平均(3.54±1.46)年。三组患者在年龄、性别、病程等一般资料方面比较，差异无统计学意义(P<0.05)。

1.2 方法：对照组患者给予卡马西平和托吡酯(妥泰)治疗，卡马西平起始剂量5 mg/(kg·d)，逐渐加至15～20 mg(kg·d);托吡酯起始服药剂量为0.5～1.0 mg/(kg·d)，逐渐加至4～8 m g/(kg·d)。观察组1在对照组的基础上加用左乙拉西坦片(商品名：开浦兰 生产厂家：比利时 UCB Pharma S.A.注册证号：H20110410，规格5 mg)，起始剂量为10～20 mg/(k g ·d)，分2 次使用，每2 周增加10 mg/(kg·d)，在4 周内增加到维持量30～40 mg/(kg ·d)。观察组2单独使用左乙拉西坦片治疗，用法同观察组1。三组患者均严密监测患者毒副反应，达到稳态血药浓度后，根据有效血液浓度调整用药剂量，定期做肝肾和神经系统检查。观察6个月，记录三组患者治疗前后癫痫发作次数，进行实验室检查(血、尿常规，肝肾功能及血糖)及脑电图检查，记录患者智力(韦氏智力测验)、心理(心理健康量表)变化情况，不良反应发生情况。

1.3 疗效评价：控制：临床症状完全控制无发作，时间已超过用药前最长间歇期2倍以上;显效：发作频率减少≥75%;有效：发作频率减少≥50%;无效：发作频率减少<50%或反而加重。总有效率= (控制例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%[4]。

1.4 统计学方法：采用SPSS20.0软件，定性资料采用独立样本R×C列联表资料的χ2检验;定量资料以均数±标准差(x〖TX-*3〗±s)表示，采用配对设计资料的t检验或两独立样本资料的t检验。按α=0.05的检验水准，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

三组疗效比较：观察组1总有效率为93.33%(56/60)，明显高于观察组2 的80.00%(24/3 0 )和对照组的70.00%(21/30)，差异有统计学意义(χ2=5.23，5.67，P值均< 0.05)，观察组2和对照组总有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。不良反应比较：三组治疗前、治疗后智力、心理比较差异无统计学意义，说明三种药物联合应用并没有加重神经功能抑制等副反应;观察组1出现恶心、腹泻1例，头晕1例，嗜睡1例，情绪异常1例，皮疹0例，白细胞下降0例，肝肾功损害1例;观察组2出现恶心、腹泻1例，头晕 0例，嗜睡1例，情绪异常1例，皮疹0例，白细胞下降1例，肝肾功能损害1例;对照组出现恶心、腹泻1例，头晕2例，嗜睡2例。以上不良反应均经对症处理得到控制，无药物中毒病例。观察组1不良反应为20.00%(6/30)，观察组2为16.67%(5/30)，对照组为16.67%(5/3 0)，差异无统计学意义(χ2=1.76，1.53，P>0.05)。

3讨论

癫痫经过常规药物治疗，大部分患者症状能够得到控制，少部分病程长者进行性发展成难治性癫痫，有些伴有暴力倾向，使治疗工作非常困难[5]。目前难治性癫痫的治疗仍以药物治疗为主，卡马西平、托吡酯等传统抗癫痫药物效果并不理想，对于难治性癫痫仍是临床面临的重大课题[6]。 左乙拉西坦是新一代抗癫痫药，属吡咯烷酮衍生物[7]，它作用机制独特，与传统抗癫痫药物不同，左乙拉西坦是通过与中枢神经的突触囊泡蛋白2A(SV2A)结合，调控突触囊泡内的神经递质释放，阻止神经元异常放电的传导而发挥抗癫痫作用[7]。另外，它口服吸收迅速完全，耐受性和安全性好，与卡马西平、丙戊酸等非线性代谢抗癫痫药相比有明显优势[8]，使其受到医生和患者的青睐。国内外临床研究证实[9]，左乙拉西坦用于儿童局限性发作和全面性发作的添加治疗显示出可靠的疗效和良好的安全性。魏燕等[10]报道左乙拉西坦添加治疗儿童难治性癫痫间有良好疗效，且不良反应轻。但由于国内开始使用左乙拉西坦治疗难治性癫痫的时间较短，对于难治性癫痫并无文献报道。 本研究结果显示，观察组总有效率为93.33%，显著高于对照组的78.33%(P<0.05);观察组治疗后癫痫发作次数较治疗前显著降低(P<0.05)，且显著低于对照组(P<0 . 05)。这表明卡马西平、托吡酯联合左乙拉西坦治疗难治性癫痫能显著提高疗效，降低癫痫发作次数。国外文献报道[11]，左乙拉西坦不良反应少而轻微，且随治疗时间的延长，严重程度会随之降低，发生率也无明显剂量相关性。本研究中，两组不良反应比较，差异无统计学意义(P>0.05)，不良反应主要为嗜睡、头晕、情绪异常和胃肠不适，与相关文献报道基本一致[12]，显示出左乙拉西坦良好的安全性。因此，笔者认为卡马西平、托吡酯联合左乙拉西坦可以成为难治性癫痫的有益治疗选择[13]。但本研究样品量较小，观察时间尚短，有一定局限性，有待于扩大样本量，对患者进行长期随访，进一步深入探索其治疗难治性癫痫的确切疗效及作用机理。

4参考文献

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[9]黄明海，徐宗秀.左乙拉西坦添加治疗小儿复杂部分性癫痫及难治性癫痫50例临床分析[J ].现代实用医学，2009，(3)：251.

[10]魏燕，路燕，洪菲，等.左乙拉西坦添加治疗儿童难治性癫痫的临床研究[J].南京医科大学学报(自然科学版)，2012，32(12)：1761.

[11]杨君祥,张红波.羚羊角胶囊联合左乙拉西坦治疗难治性癫痫25例[J].浙江中医杂志，20 13，6(3):420.

[12]丁庆明，任连坤.抗癫痫新药左乙拉西坦的临床和安全性[J].药物副反应杂志，2007，9 (4)：295.

[13]赵均峰，吴云，张宪坤，等.左乙拉西坦治疗小儿癫痫的疗效及不良反应[J].中国医药科学，2013，3(5)：90. [收稿日期：2014-01-10编校：李晓飞]