显微镜下多血管炎2例报告并文献复习

　　显微镜下多血管炎(microscopicpolyangiitis,MPA)常侵犯肺、肾、皮肤等器官,临床表现为血尿、蛋白尿、肾功能衰竭,皮肤结节、坏死,关节肌肉疼痛,咳嗽、咳血、呼吸困难等症状。
　　病理特征为无或少量免疫复合物沉积的坏死性小血管炎。该病发病率不高,临床表现复杂,反复缓解复发,多器官系统受累,极易造成误诊。本文就我院2例MPA患者的临床表现及实验室资料进行了回顾性分析,旨在探讨该种疾病临床特点,以提高对MPA肺部损害的认识。
　　1临床资料
　　例1,男,65岁,以“咳嗽、咳痰、声音嘶哑8个月,喘憋伴痰中带血2个月”于2011年10月31日入院。患者8个月前劳累后出现咳嗽、咳痰、声音嘶哑,咳白色黏痰,无发热,就诊于当地医院,胸片示“支气管炎”,鼻咽侧位片示鼻咽部未见异常。血常规:白细胞13,05×1o9/L,中性粒细胞67.4%,淋巴细胞25.2%。
　　给予“头孢氨苄、倍氯米松”等药物口服,疗效欠佳。2个月前出现逐渐加重的喘憋,活动后明显,痰中偶带血丝,左下肢疼痛。40d前就诊于我院,胸部CT(2011年9月2O日)示双肺间质纤维化改变(图1),下肢深静脉B超未见异常,△二聚体566u酽L。1周前患者上述症状加重,晨起血痰明显,时有暗红色血块,门诊以“肺间质纤维化原因待查”收入院。发病以来小便次数多,夜尿3次,无尿急、尿痛,近3个月体质量下降约10kg。体检:体温36.6C,脉搏92次/min,呼吸23次/min,血压141/85mmHg,Sp0295%,贫血貌,双肺底可闻及Velcro哕音。人院后血常规:白细胞8.88×109/L,中性粒细胞77.1%,淋巴细胞14.5%,红细胞3.08×1012/L,血红蛋白93g/I'。尿常规:蛋白(+),潜血(+++),红细胞6.8/HP,白细胞2,2/H△尿蛋白定量1.75g/24h。肾功能检查:尿素23.10mmol/L,肌酐267,70umol/I',尿酸510umol/L’β2ˉ微球蛋白6.9mg/L。
　　血沉:105mm/h。纤维蛋白原:4.75酽L。肾活检结果显示:光镜所见共查见27个肾小球,肾小球系膜区弥漫性中度增殖,节段性重度增殖。13个肾小球细胞性新月体形成,大新月体为主,并球囊黏连。Mas∞n染色见较多炎细胞浸润。肾小管管腔扩张,见大量红细胞管型,肾间质灶性纤维化,大量淋巴细胞、单核细胞及嗜酸粒细胞浸润。免疫荧光检查:共查见3个肾小球,IgM:局灶节段性肾小球毛细血管袢颗粒状沉积(++);IgG、IgA、补体C3、补体C1q和纤维蛋白原等均阴性。病理诊断:新月体性肾小球肾炎。抗肾小球基底膜抗体(—),抗核抗体1:100,双链DNA、ENA多肽抗体(—),抗髓过氧化物酶(MPO)抗体28.20U/ml,结合胸部CT检查:双肺间质纤维化表现,诊断为MPA。
　　予甲强龙40mg,2次/d静脉滴注,治疗6d后患者症状明显好转,甲强龙减为40mg,1次/d静脉滴注,继续治疗6d后患者症状基本消失,无痰中带血,复查胸部CT(2011年ll月16日)病变较前略缓解,肾功台旨:尿素23.30mmol/L,肌酐180.90umol/L,尿酸401um°l/L,宀微球蛋白3.51m酽L。尿蛋白定量1,38g/24h。
　　患者明显好转,于⒛11年11月18日出院,出院后口服强的松40mg/d继续治疗。2011年12月20日复查胸部CT示病变明显吸收(图2)。患者于2012年2月5日再次出现咳嗽、咳白黏痰,痰中带血,自服强的松55m酽d,症状无改善,憋喘明显,于2012年2月15日再次人院治疗。体检:体温37,7C,脉搏88次/血n,呼吸⒛次/血n,血压155/89mmHg,双肺底可闻及明显Vdcro哕音。血常规:白细胞17.98×109/L,中性粒细胞87.9%,淋巴细胞8.7%,红细胞3.48×1012/L,血红蛋白114酽L。尿常规检查:蛋白(+),潜血(+++),红细胞14.7/HP,白细胞1.8/HP。肾功能:尿素19,30mmol/L,肌酐152,40um°l/L,尿酸435umol/L9β2ˉ微球蛋白2.95mg/I'。白蛋白30,9g/L。血沉:58mm/h。复查胸部CT(2012年2月16日)示双肺多发斑片状、大片状磨玻璃影及实变影,边界欠清晰,内见支气管通气征,纵隔内见多发小淋巴结影(图3)。患者症状较重,病变进展较快,于⒛12年2月17日给予甲强龙120mg,2次/d静脉滴注,环磷酰胺0.6静滴。患者于22:05突然出现昏迷、呼吸困难,双侧瞳孔散大,对光反射消失,心率下降至50次/min,呼吸10次/min,血压无法测到,予胸外心脏按压、气囊辅助呼吸,给予肾上腺素、多巴胺等对症治疗,患者抢救无效,于22:45临床死亡。例2,女,47岁,以“咳嗽、咳痰,间断痰中带血1个月”于2012年5月28日人院。患者1个月前无明显诱因出现咳嗽、咳痰伴痰中带血,由暗红色逐渐变为鲜红色,为进一步诊治而人院。查体无明显阳性体征。血常规:白细胞9.67×109/I',中性粒细胞69.10%,淋巴细胞24.50%,红细胞3.41×1012/L,血红蛋白79g/L,血小板335×109/I'。
　　尿常规:蛋　白(+),潜血(+++),红细胞7.3/HP,白细胞2.2/HP,尿蛋白定量2,904g/24h。肾功能检查:尿素12.61mmol/L,肌酐128umoVL,尿酸337um°l/I',β2微球蛋白12.5mg/L。白蛋白33.17酽L。血沉:69mm/h,纤维蛋白原:4。42L。抗肾小球基底膜抗体(—),抗核抗体、抗双链DNA、ENA多肽抗体(—),核周型抗中性粒细胞胞浆抗体(卜ANCA)阳′l±,抗MPO抗体阳性。5月21日胸部CT示双肺多发片状高密度影,边缘模糊(图4)。
　　患者人院前曾应用地塞米松5mg静滴3d,6月6日复查胸部CT示病变明显吸收(图5)。6月8日肾活检,结果显示:光镜所见共查见30个肾小球,显示17个肾小球完全硬化,5个肾小球局灶节段硬化,6个肾小球毛细血管壁纤维素样坏死伴炎细胞浸润,肾小球毛细血管壁无增厚,系膜区轻度增生扩大,系膜细胞3~5个/系膜区,系膜基质轻度扩大,8个肾小球球囊黏连。Masson染色可见毛细血管壁节段性纤维素样坏死。肾小管40%左右萎缩,其余上皮细胞肿胀,可见少量蛋白管型。肾间质约40%纤维化,较多淋巴细胞及浆细胞浸润。间质内细小动脉增厚,玻璃样变性,管腔狭窄。免疫荧光检查:共查见2个肾小球,沿毛细血管壁呈线性分布:IgA(++),IgG(++),C3(—),F(++),IgM(+++),C1q(+++)。符合ANCA相关血管炎肾损害,并慢性硬化改变(图6)。诊断为MPA。鉴于患者诊断明确且激素敏感,6月7日开始给予甲强龙40mg,1次/d,静滴7d,6月11日环磷酰胺0.8静滴1次,患者于⒛12年6月14日病情明显好转出院。
2.讨论MPA是一种主要累及毛细血管、微动脉和微静脉的坏死性血管炎,也可累及中、小血管。基本病理改变为血管壁的炎症及纤维素样坏死。很少有免疫复合物沉积。MPA发病率约1/10万,男性稍多,男女之比约为2:1,发病年龄50~60岁左右E2]。
　　本病好发于冬季,发病前多数有上呼吸道感染或药物过敏样症状。临床上常表现为发热、疲乏、皮疹、关节痛、肌痛、腹痛、神经炎和体质量下降等。常有肺脏、肾脏受累L3]。MPA在肺部的表现多种多样,但大多无特异性,最常见的表现是肺泡出血[⒋叫,超过50%的患者可有咯血、痰中带血,部分患者可有肺部大出血。肺泡出血为肺毛细血管炎所致,大量肺泡出血是导致MPA死亡的重要原因。患者咯血的咯血量与症状不一致,咯血量少,但症状严重,常诉胸闷、呼吸困难、有窒息感。另外,咯血量与贫血程度不一,虽然为少量咯血,但出现了中、重度的贫血。本文2例患者均有痰中带血症状、贫血明显,治疗后好转。例1患者病情复发后再次出现痰中带血,呼吸困难,查体大量湿哕音,虽然肾脏损害较前减轻,血沉较前降低,血红蛋白较前回升,但影像学见新发大片渗出影,提示在慢性肺部间质性病变的基础上出现了急性间质性肺损伤,尽管采取了加强治疗措施,包括甲基强的松龙、环磷酰胺双冲击治疗,终因呼吸衰竭而死亡。其他肺部临床症状如咳嗽、咳痰、活动后呼吸困难等也很常见,亦有部分患者无明显呼吸系统临床表现。MPA患者有肺部症状者常同时合并肾脏损害如蛋白尿、血尿(包括镜下血尿)、肾功能不全等。此外,部分患者可能还同时合并全身或其他部位损害,如发热、体质量下降、关节肌痛、消化道症状、皮肤损害等。因此,当患者出现系统损害,如同时有呼吸系统症状、肾损害、皮肤损害、发热、关节肌痛等表现时,临床医师需考虑MPA的可能。
　　MPA的胸部影像学亦有不同表现,文献报道
　　以两肺弥漫性磨玻璃影为主,主要是弥漫性肺泡出血导致,亦有以蜂窝、牵拉性支气管扩张、网格影等肺纤维化表现为主的影像学特点。Eschun等L7J报道6例以肺纤维化为首发表现的MPA,在确诊肺纤维化的3~6年后均出现不同程度肾损害、ANCA阳性等,最终诊断为MPA,进行激素治疗,部分疗效尚可,但亦有继发感染死亡病例。Eschun等认为肺间质纤维化可能是MPA的一个特征。MPA相关肺纤维化并不少见,且与疾病预后密切相关。
　　Foulon等[:]报道7例MPA病例,其中6例在确诊之前仅表现为肺纤维化,且预后不佳。6例在诊断肺纤维化后(87±53)个月和诊断MPA后(37±37)个月死亡。Tzelepis等囵报道经活检证实的MPA病例33例,12例(36%)患者诊断时伴有肺纤维化,该组患者病死率增加。合并肺纤维化者6例死亡(6/12),而无肺纤维化者1例死亡(1/21),从而证实MPA合并肺纤维化预示较差。本文2例患者在诊断MPA时即有两下肺磨玻璃样高密度影、细网格影等典型间质性肺炎表现。例1病情演变过程进一步证实了MPA合并肺纤维化预后凶险。
　　MPA发生肺纤维化的机制目前尚耒完全清楚,Kamixa等E1丬回顾性分析?例经外科肺活检确诊的MPA病例,病理显示大量肺泡出血及肺泡间隔中性粒细胞浸润,显示存在肺毛细血管炎。其可能机制:①肺纤维化与反复发作的肺小血管炎引起慢性、亚临床性肺泡出血、肺泡间隔慢性炎性改变有关②MPO抗原在致炎细胞因子的作用下异位到中性粒细胞胞膜表面,在循环ANCA作用下,诱导中性粒细胞脱颗粒产生氧自由基[11]。
　　高水平的氧自由基有细胞毒性作用,造成血管内皮损伤,而低水平氧自由基可诱导成纤维细胞增殖,引起肺纤维化。少数病例可表现为肺内多发结节和多发薄壁空洞,甚或单纯胸膜病变,多数不能及时确诊,易被误诊为肺部感染、肺结核和肿瘤等。据报道,经支气管肺活检病理中能够发现肺小血管炎的概率很小[15]。
　　但肺泡灌洗液中发现大量红细胞或含铁血黄素细胞的概率较高,有助于早期诊断肺泡出血。作为MPA最常累及的脏器,肺、肾可以同时起病,也可以续贯受累。本文2例几乎同时出现肺间质改变与肾损害,肺纤维化可以是MPA早期重要的临床表现,可以先于急进性肾炎、肺出血长期隐匿存在。有文献报道出现肺纤维化至其他系统性损害出现的时间最长可达7年[16]。
　　Nzu等[17]比较19例ANCA阳性肺纤维化与34例ANCA阴性肺纤维化患者的临床症状、肺功能、胸部CT、支气管肺泡灌洗液、疾病预后转归等临床特征,表明两者之间差别不大。本文2例影像学表现间质性肺炎患者均出现ANCA阳性,尤其是特异性高的抗MPO抗体阳′l±,同时合并肾损害,故首先考虑MPA相关肺纤维化。肺纤维化是MPA的常见表现,因此,对临床疑似间质性肺炎特别是肺纤维化的患者,应常规作ANCA检查,并注意肾功能监测,以避免MPA漏诊。ANCA即使阴性,仍需动态追踪随访。
　　MPA实验室检查常有贫血,且贫血与出血或肾功能下降不平行是其一大特点,同时多有白细胞、血小板增多,纤维蛋白原升高,C反应蛋白升高和血沉明显增快,白蛋白减低。这些表现虽非特异,但均可为诊断提供线索,且白细胞、血小板升高还可帮助与系统性红斑狼疮等类似疾病鉴别。本文2例患者基本相符。部分MPA患者抗核抗体、类风湿因子阳性间接支持诊断;而与系统性红斑狼疮等不同,MPA患者血中补体水平多正常,免疫球蛋白升高者的比例不高,幅度不大,可资鉴别。几乎所有患者皆有显微镜下血尿,90%有蛋白尿,多数血肌酐增高。ANCA检测被公认为诊断本病敏感而又特异的血清学诊断工具。75%MPA患者ANCA阳性,60%属少ANCA,15%属ANCA。
　　ANCA在各种形式的血管炎尤其MPA、结缔组织病、某些自身免疫性疾病和感染性疾病中均可检出,仅用间接兔疫荧光法检测⒐ANCA对诊断MPA价值有限,同时用酶联免疫吸附试验检测抗MPO抗体,可显著提高其诊断价值[1:彐。Hagen等报道联合2种方法检测ANCA诊断MPA敏感性为67%,其特异性可提高到99%[1叫。本文2例患者ANCA检测卜ANCA及抗MPO抗体均阳性。另外ANCA常在病变尚未严重影响肺、肾功能之前出现,其滴度通常与血管炎的活动度有关,治疗后随病情的好转滴度明显下降,因此,ANCA的检测有利于该病的早期诊断、疗效判断及预后评估,对临床治疗有重要参考价值。
　　MPA的诊断有赖于活组织检查证实,尤其是肾组织,是MPA区别于其他血管炎的鉴别要点。肾活组织检查示节段性、血栓性、坏死性肾小球肾炎或坏死性新月体性肾小球肾炎,免疫荧光检测示没有或微量免疫球蛋白沉积,可伴有叶间动脉和弓性动脉炎,但无肉芽肿形成,这点与韦格纳肉芽肿不同。本文2例患者病理均符合MPA诊断。肾脏免疫病理检查对MPA的诊断、鉴别诊断、评价疾病活动度及估计预后有重要意义。
　　该病自然病程进展较快,部分患者发现时已伴有肾功能损害,甚至出现急性肾功能衰竭或肺肾综合征等严重并发症而导致死亡。早期诊断、治疗的患者1年存活率为82%~92%,5年生存率从未治疗的10%提高到妈%~76%,出现肾功能不全是影响其预后的主要因素。因此早期及时的诊治显得尤为重要。对于系统性受累的MPA患者,及早应用皮质激素,联合细胞毒药物环磷酰胺或新的免疫抑制剂参考酚酸酯,可使病情迅速控制[21]。
　　据报道,单用皮质激素存活率为50%,加用环磷酰胺可高达80%。本病在皮质激素、环磷酰胺减量时易复发,但再加大剂量多可控制病情。治疗时间不宜太短,间歇应用环磷酰胺,密切随访ANCA滴度,检测病情变化。本文例1患者病情明显好转后再次复发的原困不除外激素减量过快、服用不规律可能。
　　该病预后与患者年龄、就诊时的肌酐水平和有无肺出血密切相关。本文2例中,例1患者出现弥漫性肺泡出血,引起呼吸衰竭而死亡,2例患者确诊后经糖皮质激素治疗后,病情均明显好转,例2目前仍在随访中。因此,当碰到中、老年患者有少量咯血,出现上述临床特点,应做肾活检、ANCA检查,如MpO(+),ANCA(+),排除继发性小血管炎,就要考虑MPA的诊断。ANCA是诊断、监测病情活动及预后复发的重要指标,缺乏病理依据时可帮助诊断。总之,MPA临床表现复杂,对于有多系统受累,久治不愈的肺部感染或炎症、与出血或肾功能下降不平行的贫血者,血沉显著增快和血白细胞增高,肾脏受累甚至急性肾功能衰竭等患者,应考虑到ANCA相关小血管炎的可能性,及早进行ANCA检测和相关检查(包括肾活检),使患者得到早期诊断和及时治疗,对于改善预后极为重要。(本文图6见封三)。
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