单味中药及其衍生物对特发性肺间质纤维化治疗作用研究进展

特发性肺间质纤维化(idiopathic pulmonary fi- brosis , IPF)是病因未明的慢性进展性纤维化型间质性肺炎的一种特殊类型，好发于老年人，病变局限于肺部，组织病理学和(或)影像学表现具有寻常型间质性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP)的特征，。 IPF以干咳、进行性呼吸困难为主要临床表现，50%左右的患者合并柞状指(趾),80%以上的患者双下肺可闻及Velcr。湿呷音。IPF的患病率呈现上升趋势[2]，英国IPF的总发病率为4. 6/10万，年发病率估计增长率为11 0/.;美国IPF的年发病率为8. 8 /10万一17. 4/ 10万;我国目前尚缺乏对IPF的大规模流行病学研究。肺纤维化预后不良，多数患者死于肺病本身疾病进展，其中位生存期仅为3. 5 -4. 4年[3],。目前，西医治疗对肺纤维化尚未有确切有效的治疗药物和方案。对此，越来越多的学者积极开展中医药对肺纤维化防治方面的研究，多项中医药研究证实多种单味中药及其衍生物可延缓肺纤维化疾病进展，显示出良好的应用前景和治疗前景。笔者就近年来单味中药及其衍生物在IPF中的治疗作用研究进展综述如下。

1 IPF的发病机制研究现状IPF病因尚未明确，既往认为慢性炎症是IPF的优势机制，随着对IPF 发病分子机制研究不断深人，发现炎症与IPF后期纤维化阶段关系不大。目前认为肺泡上皮损伤的异常修复是肺纤维化形成的关键，并以此为中心进行系列研究，发现丁hl/Th2/Treg免疫失衡、凝血纤溶系统功能失衡、成纤维细胞增殖、肌成纤维细胞分化、细胞外基质(extracellular matrixc, ECM)调节失衡、氧化应激以及上皮细胞凋亡等多种机制均参与肺纤维化的发生和发展[4]。

2 IPF的西医治疗进展目前，IPF尚未有确切 有效的治疗方案及治疗药物。2011年IPF诊治循证指南，委员会对IPF治疗药物方案作出不同程度的反对推荐建议:“强反对”糖皮质激素单药、秋水仙碱、环抱素、糖皮质激素联合免疫抑制剂、干扰素(IFN- y1 b,波生坦、依那西普等用于治疗IPF“弱反对”的治疗方案有4种:(1)乙酸半眺氨酸+硫挫a}吟+泼尼松;(2)乙酞半胧氨酸单药治疗;(3)抗凝治疗;(4) 毗非尼酮。这也提示目前西医治疗IPF已经进人瓶颈阶段。

3肺纤维化的中医治疗进展

3. 1中医对IPF的认识中医古代文献中并无与IPF相对应的病名记载。目前中医对IPF的命名存在两种观点:一是肺疹说，来源于张仲景的《金匱要略》;二是肺痹说，来源于《黄帝内经》。在阐述IPF的病理病机方面，有学者认为:先天票赋薄弱、后天失调、肺脾肾虚、痰凝血癖是纤维化的病机关键，邪热伤肺、气阴两虚、迁延不愈是纤维化初始原因;阳气亏虚、痰凝血癖是纤维化的转归;肺脾肾虚、浊疲阻肺是纤维化的后期表现[5]。IPF病性上属本虚标实，治疗上多以滋补肺肾、活血通癖、解毒化痰为主要治疗原则。

3. 2单味中药及其衍生物对IPF治疗作用的研究

3. 2. 1冬虫夏草冬虫夏草(Cordyceps sinensis)是我国传统药用真菌，具有保肺益肾、补虚损、益精气之功效。许惠娟等[6]研究表明，人工冬虫夏草对肺纤维化疾病不同阶段均有良好的抗纤维化作用，在早期肺泡炎阶段，通过减少脂质过氧化延缓纤维化的进展;在纤维化阶段，通过抑制转化生长因子p: (transforming growth factor beta 1 ,TGF-(3,)及结缔组织生长因子(connective tissue growth factor, CTGF)表达，减少胶原生成而起抗纤维化作用。王少杰等[7]发现人工冬虫夏草可通过调节肺纤维化进程中I型/1I型细胞因子失衡对纤维化小鼠有预防保护作用。杨礼腾等[8]认为冬虫夏草通过干扰丁GF-B- Sm ad信号通路对靶基因的激活，从而抑制胶原纤维的过度沉积。

3. 2. 2丹参丹参(Salvia miltiorrhiza Bge.) 是一味活血化寮药物，具有活血调经、祛癖止痛、凉血消痈、养血安神之功效。郭小燕等[9]研究表明，丹参可能通过减少经脯氨酸(hydroxyproline , HYP)和丙二醛( malondialdehyde, MDA)含量，提高超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性，增加谷眺甘肤( glutathione, GSH)含量而延缓肺纤维化的进展，对已形成的肺纤维化，则未见逆转作用[10]。丹参酮IIA是丹参二砧醒类化合物中含量最丰富、结构最具有代表性的丹参酮，体外实验及动物实验均提示丹参酮IIA具有选择性抑制下GFH，的自分泌，抑制成纤维细胞的增殖及减少ECM的沉积，下调TGF-p: m RNA和蛋白表达，以及减少平滑肌肌动蛋白 (a-smooth muscle actin ,a-SMA)表达的作用。丹参酮IIA对放射性肺纤维化的保护作用与其抑制丁GF-B。表达有关。

3. 2. 3苦参苦参碱、氧化苦参碱和苦参素是苦参生物碱和黄酮类的主要药理成分。苦参碱对常氧及低氧下人肺成纤维细胞MRC-5细胞有增殖抑制作用，且浓度依赖性抑制CTG只缺氧诱导因子一1a ( hypoxia inducible factor-1 a, HIF-1 cx)表达起抗纤维化作用。刘涛等}1z观察苦参碱对肺纤维化大鼠的干预作用，认为其机制可能为抑制肺组织下GF-p。、 CTG只I型胶原及班型胶原表达，改善肺纤维化大鼠体内氧化应激状态，减轻外周血单个核细胞(periph- eral blood mononuclear cells，PB MCs)DNA损伤。氧化苦参碱可通过抑制肿瘤坏死因子一。 (tumor necrosis factor-cx,TNF-a)表达干预肺纤维化早期新生血管形成，延缓肺纤维化的发展。贾莉，4 应用苦参联合强的松治疗肺纤维化患者，结果表明苦参可明显改善患者临床症状及肺功能，但对高分辨率 CT( high resolution CT, HRCT)改善无影响。

3.2.4灯盏细辛灯盏细辛具有活血化疲、通经活络、消炎止痛之功效。灯盏花素是灯盏细辛总黄酮类有效成分。方询等门5探讨了灯盏花素对肺纤维化大鼠的治疗作用，发现灯盏花素可减轻纤维化大鼠肺组织的炎症程度，下调TGF-(31 ,TGF-(32 ,Smad4 mRNA的表达，抑制I型胶原和总胶原蛋白的合成。杜钢军、柴文戍等[16,17~研究灯盏花素的抗纤维化作用，发现灯盏花素可降低TGF-B。及透明质酸(hyaluronic acid,HA)表达，提高SOD活性，降低MDA及HYP含量，减少肺组织凋亡率和Fas/Fast的阳性表达。

3. 2. 5姜黄姜黄素是从姜黄根茎部中分离得到的一种酚性色素，是姜黄的主要活性成分。姜黄素 是目前国内外的研究热点之一，具有高效的抗器官纤维化作用。高蔚等[18]发现姜黄素对纤维化组织来源的肺成纤维细胞具有特异性诱导凋亡作用，而对健康组织来源的肺成纤维细胞无诱导凋亡作用。Smith MR等[1 9]研究表明姜黄素通过多种途径起抗纤维化作用:在体外实验中，姜黄素通过调节细胞周期，抑制 TGF-B。诱导的p-Sm ad2/3 , ERK1 CZ通路，从而减少分泌性胶原的产生;在动物模型中，姜黄素能够减少纤维化大鼠肺组织炎症浸润和胶原的沉积，延缓肺纤维化进展，提高大鼠生存率。Lee JC等研究表明姜黄素通过增加肺血管内皮细胞和成纤维细胞中的血红素氧化酶一1(heme oxygenase-1 ,HO-1)含量，减少活性氧(reactive oxygen species , ROS)的产生，对放射性纤维化大鼠具有保护作用，5 % w/w的姜黄素可延长大鼠的生存率。

3. 2. 6昆布昆布多糖含量与昆布的药理作用密切相关，动态检测发现昆布多糖能够减少HYP含量而抑制大鼠肺纤维化的进展[21]. J201是从昆布多糖中提取、经硫酸化修饰的多糖类药物，具有与肝素相似的分子骨架。研究证实，J201可抑制人胚肺成纤维细胞增殖、DNA和蛋白质的合成，阻断丁GF-p。的诱导凋亡作用。王丽娜等发现J201通过抑制丁GF-日。、血小板源性生长因子-B ( platelet derived growth factor-B , PDGF-B)及I型胶原蛋白表达而减轻纤维化大鼠肺组织肺泡炎程度。进一步研究发现，J201对肺纤维化大鼠有保护作用，其可能机制与降低肺系数、肺组织MDA和HYP含量，抑制肺组织Fas,FasL、基质金属蛋白酶一9 ( matrix metalloproteinase-9, MMP-9)、组织金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-2,TIMP-2)的表达有关。

3. 2. 7银杏叶许朝霞等[23]一对肺纤维化大鼠给予银杏叶提取物灌胃治疗后，不同时间点分离培养II型肺泡上皮细胞(typeIIalveolar epithelial cells，AT-II)，结果表明银杏叶提取物可明显降低A下一fl凋亡率，对肺组织气道具有保护作用和修复作用。陈瑞等[24]发现，银杏叶提取物可减轻纤维化大鼠肺内细胞线粒体膜流动性破坏程度，保护线粒体结构与功能，维持肺内细胞的能量代谢，从而起到防治肺纤维化的作用。丁明桥等[25]研究表明，银杏叶提取物可下调TGF-B1。、PDGF,CTGF等多种致纤维化因子而起抗纤维化作用。

3. 2. 8莲子心杨裙等[26]对赤芍、毛冬青、莲子心、瑞香狼毒、猫眼草、千金子、蒲公英等7种中草药粗提液抗纤维化效果进行横向比较，发现效果最佳、细胞毒反应最小的为莲子心提取物。甲基莲心碱是从莲 子心中提取的一种双节基异咚琳类生物碱，体外及体内研究表明271，其能够通过上调SOD活性，下调 MDA及髓过氧化物酶( myeloperoxidase, MPO)活性，降低组织或血浆中白介素一6 ( interleukin-6, IL- 6)、内皮素一1 ( endothelin-1 , ET-1)及TN F-a等前炎症细胞因子水平，阻滞巨噬细胞中核转录因子kappa B(nuclear transcription factor kappa B，N F-KB) 和丁GF-(3。的表达而延缓肺纤维化的进展。异莲心碱为莲心碱的同分异构体，对百草枯诱导的小鼠急性肺损伤及肺纤维化有保护作用2s，在急性肺损伤阶段，异莲心碱能够减轻肺组织炎症反应，提高支气管肺泡灌洗液 ( bronchoalveolar lavage fluid , BALF)中SOD活性及下调碱性磷酸酶( alkaline phosphatase, ALP) , MDA含量;在肺纤维化阶段，能够改善百草枯诱导的肺间质增厚和胶原纤维增生，减少肺组织中MDA含量，抑制丁GF-p:和MMP-2的过度表达。

3. 2. 9雷公藤雷公藤多昔是从雷公藤根部提取的总昔，能够延长纤维化大鼠活化部分凝血酶时间 (activeated partial thromboplastin time，APTT)，降低血浆单核细胞趋化蛋白一1 ( monocyte chemo- tactic protein-1 , MCP-1)含量，下调肺泡上皮细胞凋亡率，而起抗纤维化作用[29]昔雷公藤内醋醇(T10) 是从雷公藤分离出来的二褚类化合物单体，在T10基础卜合成的(5R)经基雷公藤内酷醇(LLDT-8) 可有效抑制大鼠肺纤维化进程中炎症细胞和炎症因子表达，减少脂质过氧化损伤，阻滞纤维化的进展“。。 PG 490一88是T10的一种水溶性前药。Krishna G 等发现PG 490一88可减少肺肌成纤维细胞数量、下调BALF中TGF-B1:含量，抑制肺成纤维细胞下GF-日:m RNA的表达起抗纤维化作用。

3. 2. 10雪莲战炳炎等研究雪莲治疗肺纤维化治疗机制，通过动态观察雪莲对大鼠肺组织病理改变及肺组织中丁GF-B1和HYP含量的表达，发现雪莲可抑制组织中HYP和TGF-p。表达，减轻百草枯的氧化损伤和致纤维化作用。

3. 2. 11生地刘力等发现生地注射液及含低聚糖部位提取物能抑制大鼠肺间质成纤维细胞I型胶原、111型胶原m RNA表达，减少ECM合成。问国良等研究生地注射液对肺间质纤维化患者运动耐量影响，结果显示生地治疗组咯痰、气短症状、症状总积分和PaOZ ,SaO:的改善以及6 min步行距离均优于对照组。

3. 2. 12五味子五味子联合麻黄一可抑制肺纤维化阶段肺微小血管增生，减少微血管数，改善肺纤维 乏统一的标准，往往是研究学者根据个人经验制定，这对于一定时期内的临床研究具有指导意义，但缺乏高级的循证医学依据。化程度。五味子乙素(Sch-B)是一种木醋素类成分，也是五味子中含量最多、药理活性最强的单体之一。已有研究报道Sch-B可增强肝细胞、心肌细胞、肾小管_L皮细胞的抗氧化能力，清除自由基，增强线粒体的功能和结构的完整性，减轻四氯化碳引起的肝细胞损伤、缺血再灌注引起的心肌细胞损伤和环抱素A引起的肾小管上皮细胞损伤[35 -37]。在矽肺大鼠模型上. Sch-B可降低肺组织匀浆中H丫P和MDA含量，提高 GSH含量，提高抗氧化能力，对Si0:致大鼠肺损伤具有保护作用。樊林花等探讨了Sch-B对染矽尘大鼠肺纤维化的干预作用，证实Sch-B通过抑制 NO炎症介质的合成与释放以及干扰TGF-B。/Sm ad4 信号通路对靶基因的激活而延缓纤维化的进展。

3. 2.13青篙近年来研究表明，青篙素及其衍生物对呼吸系统疾病有强大的药理作用，对卡氏肺抱子虫肺炎、支气管哮喘有良好的治疗效果，在肺动脉高压、肺纤维化防治方面也具有潜在的药用价值。许光兰等[40]发现青篙琉醋可通过降低纤维化大鼠BALF 液中TGF-B。和TN F-B。含量，下调肺组织中丁GF-B 和HYP表达，从而缓解肺泡炎、减轻肺纤维化程度。体外实验证实，青篙唬醋可通过调节凋亡蛋白基因表达，抑制成纤维细胞增殖，促进凋亡;同时抑制I型胶原、IQ型胶原m RNA表达，降低胶原合成，从而起到抗纤维化作用.

3. 2. 14批把叶批把叶是治疗呼吸道炎症性疾病的常见中药材之一，具有悠久的历史。批把叶三褚酸 (Triterpene acids of Ioquat,TAL)是批把叶中的有效活性成分之一，具有抗脂质过氧化作用，可下调纤维化大鼠肺组织HYP, MDA水平，增加SOD活力，调节 i N OS/e N OS比例，从而抑制肺内ECM的生成。杨雅茹等·4，观察TAL拮抗TGFH，介导致肺纤维化机制的研究，发现TAL可能通过抑制a-SMA表达来阻断成纤维细胞向肌成纤维细胞转化;通过降低I型胶原、II型胶原、CTGF的过度表达，减少ECM的沉积;通过抑制 ERK1 /2蛋白磷酸化环节阻断ERK通路等3个机制阻断肺纤维化进程，发挥其抗纤维化作用。

4中医药治疗肺纤维化存在的问题及展望中医药在防治肺纤维化研究方面显示出一定的疗效和优势。应用中医药治疗肺纤维化，可减少患者临床症状，缩短病程，改善生活质量等。

4. 1诊断标准及辨证分型间题与西医严谨的临床、放射学、组织病理学三位一体的诊断标准相比，目前中医大多数只是临床诊断，无相应的活体组织病理检查，缺乏说服力。中医对IPF诊断和辨证分型缺

4. 2中药研究的局限性问题中医药防治肺纤维化的研究主要局限在动物方面和有限的几味活血化疲药，对于中药复方以及如何将有效的抗纤维化中药联用的研究较少，无法体现中医治疗整体辨证论治的方法和优势。但药味过多又不利于研究，这是中药研究的难处之一，如何改进，是当前中医药研究所共同面临的困难。 目前中药的研究主要集中于局限的氧化航氧化失衡和下GF-p。等细胞因子，检测指标和思路相对单一。中药多是多层次、多途径、多靶点药物，因此中医药研究者必须开阔研究视野，从多方面、多角度、多途径开发或者发现行之有效的抗肺纤维化药物，在这点上，中医药工作者任重道远。

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