睡眠呼吸暂停综合征与心血管疾病

睡眠呼吸暂停综合征(SAS)是临床上常见的睡眠呼吸疾病,是指每晚7h睡眠中,每次发作呼吸暂停10s以上,呼吸暂停反复发作30次以上,或睡眠呼吸紊乱(暂停/低通气)指数(AHI)超过5次以上。它又分为阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停和混合性睡眠呼吸暂停。其中阻塞型睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)最为常见,OSAS患者在睡眠时由于上呼吸道的阻塞或者部分阻塞而导致机体长期反复的慢性间断性缺氧(CIH),从而累及心血管系统,导致各种心血管疾病及其并发症的发生、发展。OSAS已被证实是心血管疾病发生、发展的独立危险因素,而OSAS的αH是OSAS患者发生心血管疾病的主要原因。因此,深人了解研究OSAS患者发生心血管疾病的发病机制对于心血管疾病的预防、治疗具有重要意义。

1 sAs是心血管疾病的独立危险因素oSAS是一种常见的疾病,在中年男性和女性的发病率为4%和2%。OSAS严重影响患者的睡眠质量,并可导致多系统多器官的损害,尤其使得心血管疾病的发病率病死率增加。Nieto等[2]对人类群体的研究表明OSAS患者具有更高的高血压发病率、oSAS与高血压病之间具有独立的相关性。Peppard等[3]的一个前瞻性研究表明在校正了年龄、性别、腰围、体质量指数、吸烟饮酒等因素后,AHI分别为0~4.9次/h,5~1吐,9次/h,)15次/h的oSAS患者4年后患高血压病的优势比与对照组相比分别为1。42,2,03,2.89。此外,Shahar等「ll的研究表明OSAS是冠状动脉粥样硬化性心脏病、充血性心力衰竭及脑血管疾病的一个独立危险因素。而AHI是预测冠状动脉粥样硬化性心脏病死亡的独立危险指标,合并OSA的冠状动脉粥样硬化性心脏病患者5年病死率比对照组增加病率为24.6%[5]。以上多项研究表明OSAS是心血管疾病的独立危险因素。

2 CIH是0sAs患者发生心血管疾病的主要原因OSAS患者在睡眠时由于上呼吸道的阻塞或者部分阻塞而导致反复发作的血氧饱和度的降低,从而引起机体长期反复的αH。αH在OSAS导致靶器官损害的发病机制中起着至关重要的作用,是OsAS患者发生心血管疾病的主要原因。动物研究模型表明αH可以诱发动脉粥样硬化的形成[6],而动脉粥样硬化的形成是心血管疾病发生、发展的主要根本原因。Drager等[7]研究证实在校正年龄、性别、体质量指数等因素后,OSAS是动脉粥样硬化发生进展的独立危险因素,血管异常与oSAS的严重程度具有相关性。

3 0sAs患者发生动脉粥样硬化性心血管疾病的主要机制OSAS患者发生动脉粥样硬化性心血管疾病的根本机制目前仍不明确,可能包括以下几种机制:内皮机能障碍、氧化应激、炎症激活、血脂障碍、凝血障碍、代谢障碍等。

3.1内皮机能障碍研究表明OSAS患者存在血管内皮机能障碍[3]。血管内皮机能障碍在动脉粥样硬化性的心血管疾病的发生、发展中起着重要作用。正常状态下,内皮组织在维持血管紧张度、细胞的生长、血液凝固性及调节各种血细胞成分如血小板、单核细胞的活性方面起着重要作用[9]。缺氧、炎症、氧化应激可能是启动内皮机能障碍的始发因素。NO的生物合成是一个氧依赖的过程,缺氧可能直接导致血管床NO生成的减少。一氧化氮合酶的对抗物二甲基精氨酸的浓度的增加在NO释放减少过程中可能起着一定作用。OSAS患者显示了高水平的内源性的血浆二甲基精氨酸的浓度。而经过持续气道正压通气治疗的OSAS患者血浆二甲基精氨酸的浓度降低,同时NO依赖的血管舒张增加[1叫。NO的下降可引细胞抗氧化作用减弱,自由基生成增多,内皮细胞损伤,内皮机能障碍,血管平滑肌细胞向中膜迁移、增殖,促使内膜斑块增厚,动脉粥样硬化形成等[11]。

3.2氧化应激正常情况下机体的氧化系统和抗氧化系统是处于平衡状态以维持机体内环境的稳定。氧化应激是指体内氧化产生系统和抗氧化防御机制的不平衡,导致活性氧簇和(或)活性氮簇产生过多。oSAS患者特征的αH使机体处于反复间歇低氧/再氧合交替出现的环境,类似于缺血再灌注损伤,使得胞内及胞外的活性氧簇产生增加,导致氧化应激[12]。增加的氧化应激使内皮组织的一氧化氮合酶其信使RNA减少、失稳定,同时降低NO产生所必须的辅助因子的有效利用率[13]。随着内皮氧化应激的增加及合成NO所必须的辅助因子的有效利用率的降低,NO的有效利用率降低。随着NO生物有效率的减低,使得内皮机能障碍从而导致血管舒张减少并促发了内皮组织的激活状态。结果,抗凝、抗炎的内皮组织获得了亲血栓、促炎的表型,从而启动了动脉粥样硬化。

3.3炎症通路的激活炎症过程是动脉粥样硬化形成的重要机制之一。活性氧簇的失平衡可激活一些信号通路而导致基因表达的改变。OSAS患者由于长期CIH使得机体处于氧化应激状态,活性氧簇增加,从而激活炎症路径。目前研究最多的炎症细胞激活路径是可被氧化应激影响的转录因子核因子KB(NF托B)的增量调节。转录因子NF钅B的激活可导致许多类型的细胞包括白细胞、内皮细胞中的黏附分子及炎症细胞因子表达的增加。OSAS患者的白细胞及单核细胞中证实了这种增量调节[15J。体外研究同样发现CIH可以上调转录因子NF钅B的表达,从而介导炎症因子如肿瘤坏死因子的表达[16J。此外,体外的间断性缺氧实验证实了转录因子NFB的激活依赖于IKK的方式,至少部分是通过p38MAPK的激活[17]。间断性缺氧产生的活性氧簇启动了级联的炎症路径,从而导致黏附分子及促炎症细胞因子的过度表达,这些因子共同促进了动脉粥样硬化斑块的形成与发展。

3.4血脂障碍研究表明OSAS患者与血脂障碍之间存在潜在的联系[18]。NeWman等[19]发现OSAS患者血胆固醇、甘油三酯水平增加及高密度脂蛋白水平降低,而这种改变是独立于患者的体质量指数的。此外,OSAS患者经过有效的CPAP治疗后血清总胆固醇水平降低。动物实验证实了CIH可导致高脂血症及肝脏中脂类合成基因表达的上调[20]。OsAs患者心血管疾病发病率增加与CIH导致血脂异常而引起动脉粥样硬化密切相关。目前CIH导致血脂障碍的根本机制不是十分明确。研究表明可能由于氧化应激导致缺氧诱导因子1、甾醇调节因子结合蛋白升高,从而激活基因上调脂质代谢,有利于形成动脉粥样硬化病变[21]。

3.5凝血障碍凝血障碍在动脉粥样硬化性心血管疾病的发病机制中起着重要的作用。一些研究证实了OSAS与血小板功能紧密联系。Sanner等[22]的体外研究证实OSAS是血小板凝集性增强的原因之一。体内实验证实,与对照组相比OSAS患者血小板平均体积增加,而重度OSAS患者通过持续气道正压通气治疗后血小板平均体积显著降低[23]。另外OSAS患者的慢性低氧可以刺激促红细胞生成素水平的升高,使红细胞生成增多,导致血液黏度增加,血流缓慢,容易形成血栓,从而促进动脉粥样硬化的发展。

3.6代谢障碍代谢综合征已被视为心血管疾病的危险因素之一,包括糖耐量异常、高血压、脂质代谢紊乱、向心性肥胖等。这些因素使OSAS患者发生冠状动脉粥样硬化性心脏病的几率明显增高。而胰岛素抵抗是代谢综合征的核心,已有证据表明胰岛素抵抗和OSAS之间存在着紧密联系[24」。胰岛素抵抗的严重程度和OSAS的严重程度紧密相关,同时另有研究表明,对于中到重度的SAS患者,进行3个月的持续气道正压通气将有助于部分改善代谢紊乱[25]。

4展望

综上所述,OSAS是临床较为常见的慢性睡眠呼吸疾病,与心脑血管发病率病死率密切相关,被视为是心血管疾病的独立危险因素之一,其中OSAS特征性的CIH是其致病的主要原因。内皮机能障碍、氧化应激、炎症激活、血脂障碍、凝血障碍、代谢障碍等因素相互作用导致动脉粥样硬化形成从而引起各种心血管疾病。因此,针对上述相关机制进行深人研究将有助于阐明动脉粥样硬化形成的根本机制、原因,对于预防减少各种心血管疾病并进行相关干预治疗可能会起到积极作用。

参考文献

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