慢性阻塞性肺疾病继发性肺动脉高压早期预警的实验室指标研究进展

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种具有气流受限特征的可以预防和治疗的疾病,气流受限不完全可逆、呈进行性发展,与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。COPD主要累及肺脏,但也可引起全身(或称肺外)的不良效应。目前全球约有6亿人患有COPD,CC)PD目前居全球各种死亡原因的第4位,至2020年将位居世界疾病经济负担的第5位。肺动脉高压是CoPD常见的并发症之一,其存在增加了COPD患者的住院率及病死率。本文就COPD继发性肺动脉高压的流行病学及实验室预警指标作一综述,以期为COPD继发性肺动脉高压的早期发现、早期干预提供理论及实验室依据。

1流行病学资料

COPD已经成为全球最主要的高发病率及高病死率疾病之一[5]。研究表明COPD患者中肺动脉高压的发生率约30%~70%。Thabut等的研究提示,215例老年COPD患者中约13%的患者平均肺动脉压力(mPAP)大于35mm Hg,3.7%的患者mPAP大于45mmHg。虽然重度肺动脉高压在COPD患者中发病率并不高,但重度肺动脉高压患者肺动脉压力升高的程度与气道阻塞的严重性并不一致,例如Chauat等对998例CCPD患者回顾性研究中发现,重度肺动脉高压患者(mPAP≥40mm Hg)有27例,这27例患者中只有16例患者存在严重的气道阻塞,而另外11例的重度肺动脉高压患者(占调查人数的1,1%)并未检测到明显的气流受限、严重的低氧血症、低碳酸血症或一氧化碳弥散率的减低,说明轻度、早期的COPD患者,也可能出现显著的肺动脉压力增高,这种现象称为“不成比例的肺动脉高压”。

2O07年国内流行病学资料提示40岁及40岁以上人群COPD的发病率约为8.2%,严重的COPD患者中,平均肺动脉压力以每年0,5~1.5mm Hg的速度上升叫。些轻度的COPD患者在静息状态时已经出现轻度肺动脉压力升高,运动后肺动脉压力增高更加明显,诱发右心衰竭的发生[11]。提示早期检测及诊断CC)PD相关性肺动脉高压,给予有效的干预,可提高患者的生活质量,减少患者住院频次,减轻患者及社会的经济负担。

2病理学及病理生理学基础

缺氧、炎症、烟雾、遗传等多种因素参与了COPD继发性肺动脉高压的发生。COPD的早期,缺氧可诱发肺动脉的即刻收缩,导致肺动脉压力增高,当缺氧改善后,肺血管可再度舒张,肺动脉压力降至正常,提示COPD患者早期肺动脉压力升高为可逆性的病理反应。长期慢性反复缺氧发作,及各种生物活性物质产生,可引发肺动脉平滑肌细胞原位增殖及向内膜下迁移,亦可引起细胞外间质的异常聚集,最终导致肺血管重塑,引起肺血管腔狭窄、阻力增加,导致肺动脉压力升高。肺血管重塑为结构性变化,其导致的肺动脉压力升高呈不可逆性,即使缺氧纠正,肺动脉压力仍持续增高。新近研究发现肺血管重塑不仅发生于终末期COPD患者,早期COPD患者中亦已存在肺血管重塑[14],提示抑制肺血管重塑,在CC)PD继发性肺动脉高压的预防及治疗中有着重要的意义。

3 CoPD继发性肺动脉高压早期实验室指标检测

日前肺动脉压力检测的方法包括右心导管术及多普勒心脏超声技术。右心导管测量肺动脉压力较为精确但为有创检测无法推广应用;心脏超声检测肺动脉压力主要依据三尖瓣反流量粗略推算,误差较大,且对轻度及重度的肺动脉压力升高不能有效检测。本文就近年来肺动脉压力的增高与有关血清中生化指标的相关性作一综述,以期为肺动脉高压的早期实验室预警提供理论及实验依据。

3.1 C反应蛋白(CRP)CRP为一种环状五球体蛋白,属于OligomeⅡc钙结合蛋白,相对分子质量约120000,由5个相同的单体以非共价键构成,由肝脏细胞合成。因其可与肺炎链球菌的荚膜C多糖起沉淀反应而得名。在微生物人侵、组织损伤、免疫反应及炎症时升高,出现快,半衰期短,随炎症过程发生变化,CRP的水平与炎症的出现及其严重程度具有相关性[15]。

研究发现COPD患者血清CRP水平较健康人群水平明显升高[16]。进一步的研究发现L17JCOPD患者继发肺动脉高压时其血清CRP水平进一步升高,提示CRP的升高及其程度与COPD的发生及是否合并肺动脉高压有明显的相关性[l8-19]。cOPD是一种慢性气道炎症性疾病,CRP的升高提示炎症机制在CoPD的发病中起着重要作用,当COPD继发肺动脉高压时,提示COPD炎症(病情)程度进一步加重,因而CRP的水平较单纯COPD时升高更为显著,而CRP与COPD所继发的肺动脉高压之间并无明显因果关系。动态检测血清CRP水平,对于及早发现CoPD患者肺动脉压力的升高有着一定的参考价值。

3.2脑尿钠肽(BNP)BNP是由日本学者Sud。h等于1988年从猪脑组织中分离并因此而得名,其广泛分布于人类的脑、心脏、肺脏等组织中,在心脏中含量最高,主要在Jb室中合成及分泌。BNP可拮抗肾素一血管紧张素-醛固酮系统,提高肾小球率过滤,抑制交感神经功能及扩张血管。研究证实,稳定期COPD患者血浆中BNP水平已轻度升高,而COPD急性加重期、伴有肺动脉高压及合并肺源性心脏病时BNP水平进一步明显升高。进一步的研究提示肺动脉高压患者血浆中BNP水平与平均肺动脉压力及肺血管阻力之间存在显著相关性。LeuChte等对176例肺部疾病患者追踪研究发现,BNP可以作为一个早期诊断多种慢性肺病伴发肺动脉高压的参考指标,且BNP水平与年龄及性别无明显的相关性。与低氧血症及肺功能相关指标相比,BNP在预测病死率方面更优于前两者。上述研究提示定期检测COPD患者血浆BNP的水平可及时发现及估测COPD患者肺动脉压力升高及其程度,且可预警右心室肥厚、右心功能不全的出现及预测COPD患者的死亡风险。

3.3中性肽链内切酶(Neprilysin,NEP)NEP是M13锌金属蛋白酶家族的一种,属Ⅱ型整合细胞膜糖蛋白,于1974年首次发现。NEP广泛存在于中枢神经系统以及外周多种组织、细胞中,包括肺动脉平滑肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞。作为一种神经肽类降解酶,NEP可降解BNP、内皮素、缓激肽、血管紧张素、免疫系统调节肽等其他生物活性物质[25]。研究发现,吸烟、缺氧、粉尘暴露、活性氧等COPD的危险因素可引起肺组织中NEP的表达下调阢29]。Dempsey等的研究进一步发现,在NEP基因敲除小鼠中,缺氧诱发的肺动脉高压明显加重,其机制与肺动脉平滑肌的过度增殖相关,提示NEP通过抑制肺血管平滑肌细胞增殖进而抑制肺血管重塑,减轻肺动脉高压的发生。Wick等在CoPD患者的研究中发现[29],其肺泡壁及终末血管中NEP mRNA水平、蛋白水平及NEP活性均明显减低,肺脏病理学提示脏血管床减少,血管壁增厚,最终导致肺血管重塑,肺血管阻力增加,肺动脉压力升高。细胞学研究提示NEP的活性降低及表达减少与过氧化物的产生及蛋白降解有关,该研究提示NEP功能及蛋白水平降低加重了COPD患者肺血管重塑,导致了COPD继发性肺动脉高压的发生。

3.4内皮素1(endothe1in1,ET1)内皮素(Endothelin,ET)是日本学者Ishikawa等[30]从猪主动脉内皮细胞中分离纯化出的一种由21个氨基酸残基组成的活性多肽,为血管活性物质,具有强力的缩血管作用。ET可分为三种亚型,包括ET1、ET2及ET3,E孓1在心血管系统中发挥着重要作用。ET1的血浆半衰期很短((5min),主要在肺和肾脏中被降解酶清除。Roland等的研究表明,稳定期CoPD患者血浆及痰液中ET1水平较低,当COPD急性加重时ET1含量显著增加[31]。carratu等蒋延文等[33]的研究发现,COPD伴肺动脉高压与不伴肺动脉高压患者相比,前者血清ET1水平显著增高,且ET1升高程度与肺动脉收缩压有着密切的相关性。众多的研究证实,ET1可刺激肺血管收缩及诱发肺血管重塑,导致肺动脉高压的发生。因此,在COPD患者中检测血液中ET1水平对于早期发现及判断肺动脉高压的存在及严重性有着重要的临床意义。

3.5 Apelin 1998年,日本学者Tatemoto等利用反向药理学的方法,从牛胃的分泌物中提取并纯化的血管紧张素受体AT1相关的受体蛋白(APJ)的天然配体,将其命名为ApelinE3删。Apelin在大鼠的肺脏、肾脏、骨骼肌、乳腺、心脏、脑、肝脏中均有表达,其中以乳腺及肺脏中表达最高[35]。在人类的肾脏、肾上腺、心脏、肺脏等血管内也广泛存在着Apelin结合位点[3闭。Apelin有降血压、减少抗利尿激素释放、促进摄水、调节垂体激素释放和调整生物节律等多种生物学效应。孙武装等研究发现[37J,Apelin血浆含量在稳定的COPD患者与正常人之间不存在差异性,而稳定COPD患者伴和不伴肺动脉高压血浆中Apelin的含量存在显著差异,伴有肺动脉高压的COPD患者Apelin明显下降,提示Apelin表达下调可能参与肺动脉高压的发病机制。Anderscn等的研究发现[3剔,Apelin可调节血管内皮及平滑肌细胞内环境,上调内皮细胞氮氧化物合酶的表达,引起全身血管及肺血管舒张,同时抵抗血管紧张素Π引起的血管收缩作用,并起到正性肌力及保护心肌的作用。Ape1in的研究仍旧缺乏大量的人体研究结果,能否作为早期预警COPD相关性肺动脉高压的生物学指标,仍有待进一步的探讨。

3.6白介素6(inter1eukin6,IL6)IL6是一种184个氨基酸残基组成的糖蛋白,其相对分子质量为210O0~26000,可由多种脏器及细胞产生,其中包括肝脏、肺脏、淋巴细胞、脂细胞、肌细胞等,它可诱导细胞增殖及功能活化,是B细胞活化关键的刺激因子,是体内炎症反应的重要介质E39]。CC)PD是一种气道慢性炎症性疾病,有研究证实,II'6参与了COPD的发病过程,其水平与第1秒用力呼气容积有明显的相关性,且随着病情加重,I6水平会随之增高[4]。另外一项研究提示IL6过度表达参与了肺血管重塑,在肺动脉高压形成中起着重要作用,当COPD患者继发肺动脉高压时,IL6水平会进一步升高。提示IL6有可能成为一种新的早期检测CC)PD继发性肺动脉高压的实验室指标。

4小结

综上所述,肺动脉高压是COPD常见的且与预后密切相关的并发症之一,因此早期识别及干预CoPD继发性肺动脉高压有着十分重要的临床意义。本文分析了与COPD继发性肺动脉高压相关的多种生物学指标,但每种单工指标具有一定局限性,其水平的增高或正常并不能完全提示有无肺动脉高压的存在。因此在临床工作中需要联合检测上述多种指标的变化(例如CRP、ET1、IL6及BNP),弥补单一指标的不足,综合性判断肺动脉高压的存在与否,以期为早期诊断肺动脉高压的存在并评估肺动脉高压的严重程度提供无创性的实验室检测,从而进行早期的干预,提高CoPD患者的生活质量,改善CoPD患者的预后。

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