支气管哮喘诊断与治疗进展

支气管哮喘(简称哮喘)是由变应原或其他因素引起的支气管高反应性下出现的广泛而可逆的气道狭窄性疾病。是由多种细胞(如气道上皮细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸粒细胞等)和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病[1]。这种炎症使易感者对各种诱发因子表现出气道高反应性,并引起气道挛缩。其主要病理变化是小支气管平滑肌挛缩、毛细血管扩张、通透性增加、黏膜腺体分泌增加、小支气管黏膜水肿、黏液栓形成。临床上以反复发作性喘息、气急、胸闷或咳嗽等为主要症状,常在夜间或清晨发作、加剧,常出现广泛多变的可逆性气流受限,被广泛认为是一种慢性气道炎症疾病。目前哮喘的治疗主要是控制症状,防止病情恶化,尽可能保持肺功能正常,防止不可逆气流阻塞,避免死亡[2]。近些年随着对哮喘的研究与认识,新的哮喘治疗理念、方法和药物不断的成熟和出现。现就哮喘的诊断和治疗进展综述如下。

1哮喘的诊断

1.1临床诊断病史对哮喘的诊断非常重要,典型的患者仅根据其反复发作喘息的病史并排除其他疾患即可诊断。哮喘家族史和本人的特应性病史一方面有助于哮喘的诊断,另一方面亦利于哮喘的预防和治疗,例如咳嗽变异性哮喘、阿司匹林哮喘及职业性哮喘。体格检查出现以呼气相为主的干哕音甚至哮鸣音是气道痉挛的重要证据。但没有哮鸣音并不能除外哮喘,可以因为病情较轻,气道狭窄不够明显,也可以因为哮喘过于严重,支气管极度肿胀痉挛,广泛痰栓形成,加之呼吸肌的极度疲劳,这时查体常有肺部呼吸音普遍减弱,甚至是“寂静肺”,同时伴有严重的呼吸困难和明显的发绀,这说明病情极度严重。

1.2传统的哮喘常规化验诊断①血嗜酸粒细胞的相对数目和绝对数目增加常常有助于哮喘的诊断,但一定要结合病史;②痰涂片见嗜酸粒细胞、枯什曼螺旋体和夏科雷登结晶对诊断亦很有帮助;③外周血IgE和特异性IgE水平不仅能够判定过敏因素在某一患者哮喘发病中的作用,还能在一定程度上判定过敏原;④近年发现血中嗜酸粒细胞阳离子蛋白(ECP)、嗜酸粒细胞蛋白X和主碱基蛋白水平升高与过敏性哮喘关系密切;⑤支气管肺泡灌洗液中的ECP水平可以反映嗜酸粒细胞的活化,I2水平升高提示为过敏性哮喘,而I4升高则往往提示为非过敏性哮喘。

1.3肺功能和气道反应性的测定肺功能和气道反应性的测定是诊断哮喘较为常用的生理学诊断方法,对缓解期及可疑哮喘的患者需常规行肺功能检查,某些患者却需做气道反应性测定以诊断、评价病情的严重程度及预测哮喘发作时期的到来,可逆或多变性的气道阻塞是其特点。常用的测定气道反应性的方法有:①支气管激发/舒张试验;②峰流速变异率;③过敏原吸入试验;④运动激发试验.

1.4每次呼出气一氧化氮的检测每次呼出气中的一氧化氮是新近发现的由血管内皮细胞、支气管上皮细胞、巨噬细胞产生的可以反映气道炎症的炎性标志物。其特点是易于测定,重复性好。方法为测试患者吸人无一氧化氮的气体后呼出,使呼气时气体流速维持在60ml/s,通过相关测量仪器可以测得呼气内一氧化氮含量。并以此水平估计气道内炎性程度及反应性高低。并且能指导哮喘患者对吸人性激素的敏感性从而指导哮喘的治疗[⒌6]。然而呼气一氧化氮检测的应用缺乏充分的流行病学资料及适宜的检测设各,故只在我国少数研究所拥有。

1.5呼出气冷凝液(EBC)的相关检测分析EBC是指应用新式生物技术采用非侵袭性的方法收集哮喘患者气道内游离分泌物的新方法。研究表明EBC中可检测到炎症相关因子、花生四烯酸、前列腺素等多种生物活性物质,其在一定程度上均能反应气道炎性水平。而目前更有临床意义的检测指标为其花生四烯酸代谢产物。其产物8异前列腺素及半胱氨酸白三烯可作为气道内氧化应激的标志物。Caballero Ba1anza等对约1000例参与的间歇性哮喘组、中度持续性哮喘组、健康对照组EBC中的8异前列腺素及半胱氨酸白三烯水平检测发现,相比较健康对照组,两个哮喘组中此两项指标均明显偏高,差异有统计学意义,且持续性哮喘组中要显著高于间歇哮喘组。故EBC中8异前列腺素及半胱氨酸白三烯水平的测定可以了解哮喘患者气道内炎性水平及控制水平。其特点及实用性正受到越来越多的重视。而更多的EBC成分分析正在研究中。2哮喘的治疗虽然哮喘发病机制十分复杂,诱发因素多种多样。各种治疗药物的作用环节各不相同,也没有一劳永逸的治疗方法,但基本均是从抗炎及相应的临床表现出发对症治疗。经典治疗及现代治疗均认为抗炎、对症、免疫治疗被认为是本病最基本的治疗方法[12-13]。1经典治疗针对哮喘发病机制的不同发病环节,包括:抗气道变应性炎症药(糖皮质激素、白三烯受体拮抗剂、色甘酸钠和奈多罗米、酮替芬以及大环内酯类抗生素等)、支气管舒张药(支气管舒张药主要包括β2受体激动剂、抗胆碱能药物和茶碱类药物)。

2.1.1糖皮质激素因其较好的炎性控制作用,减少微血管的渗漏,提高受体的敏感性,预防气道重塑,糖皮质激素已成为目前控制气道炎症效果较为理想的药物。国内临床应用中将其全身应用于中重度哮喘急性发作中,而将其借助雾化或干粉吸人治疗作为长期维持治疗的主要方法。吸人糖皮质激素常用布地奈德、丙酸倍氯米松、糠酸莫米松等。但需注意的是糖皮质激素的不良反应,全身不良反应多见于长期应用糖皮质激素后致儿童发育迟缓,以及临床已|出现的抵抗型哮喘及激素依赖型哮喘;其局部不良反应多见诱发口咽和食道真菌感染及上呼吸道不适,而通过漱口可减少局部不良反应。

2.1.2受体激动剂其通过作用于呼吸道的宀受体,使气道平滑肌细胞内的环磷酰胺苷含量增加,游离钙离子减少从而迅速松弛平滑肌;其抗炎作用体现在阻止肥大细胞释放炎性介质,减少支气管黏膜微血管渗漏。而近年其在哮喘治疗中的地位得到了重新评价。一多中`心研究显示,使用沙美特罗组哮喘相关的病死率显著高于安慰剂组,其长期使用的安全性已备受关注。因体外研究表明糖皮质激素能改变肺内β2受体介导的信号转导,β2受体激动剂增强了糖皮质激素影响下的基囚转人,两者联用有协同作用E16],全球哮喘防治联盟(GINA)2006进一步强调了长效B~/受体激动剂不应单独用于哮喘的治疗,建议与适当剂量的糖皮质激素合用[17]。

2.1.3抗胆碱能药物常用药物有:异丙托溴铵、噻托溴铵等,为胆碱能受体阻断剂,通过抑制乙酰胆碱受体,阻断节后迷走神经通路,降低迷走神经兴奋性而舒张支气管平滑肌,同时还可减少腺体分泌。新一代抗胆碱能药物(如噻托溴铵)与β2受体激动剂联用有协同作用,可使支气管舒张效应明显增强,尤其适用于重症哮喘和夜问哮喘,能显著改善症状和睡眠期氧合,改善肺内气体分布,降低急性发作次数。

2.1.4抗白三烯药物系非激素类哮喘治疗药物,通过拮抗引起气道痉挛、气道变应性的炎性介质白二烯,而起到治疗作用。其具有抗炎和扩张支气管的双重作用,能改善轻、中度患者肺功能,显著降低日间及夜间哮喘的症状9减少夜间憋醒次数。研究发现其用于吸烟、肥胖相关性哮喘、阿司匹林哮喘、剧烈运动哮喘及过敏性鼻炎也有不错的临床效果L1:1。由于白三烯的代谢多态性及较大的个体差异性,将来若能辨别编码白三烯代谢通路相关酶的基因差异将大大有助于临床判断该患者对此治疗是否有效El l。

2.1.5茶碱类作为传统哮喘控制用药,其今后发展方向主要是小剂量、长效控释制剂的研究。茶碱类是非选择性磷酸二酯酶(PDE)抑制剂,其消化系统、循环系统的不良反应限制了其在临床中的应用,考虑与其非特异性抑制了PDE的同工酶有关。而目前对研究和开发选择性PDE同工酶抑制剂及其临床应用有突破进展。其中选择PDE4、PDE3/PDE4和PDE3抑制剂在临床试验中已证明具有扩张支气管、抗炎和抗过敏作用,且对气道组织细胞选择性强,循环、消化系统副作用小。现在应用在早期临床试验中的第二代PDE4抑制剂CDP840及SB207499具有更好的耐受性及更少的不良反应E22u。为哮喘的新治疗带来希望。

2.2新近治疗方法

2.2.1真菌药物应用研究表明哮喘患者中存在真菌致敏,且其致敏性和发病率存在明显关联。Dcnning等用伊曲康唑治疗77例对真菌过敏的连续性哮喘患者7周发现其生活质量评分、呼气峰流速得到改善,且血抗IgE水平较对照组下降。此项研究表明真菌过敏性哮喘给予抗真菌药物应用有效,可作为其辅助用药L22]。

2.2.2支气管热成型疗法支气管热成型疗法是应用射频消融技术阻止气道平滑肌的过度收缩从而舒张气道并在一定程度上降低气道高反应性。国外学者对此项新兴治疗技术的效果及安全性研究发现,在近300人参加长达3年的随机对照试验中,治疗组的生活质量明显优于对照组,且支气管热成型疗法降低哮喘严重发作频率可持续2年。其疗效与安全性已被FDA认可,但其治疗中出现的咯血需在以后的研究中进一步改善。

2.2.3抗IgE单克隆抗体抗IgE单克隆抗体的作用在于阻断游离IgE与效应细胞(肥大细胞、嗜碱粒细胞)表面IgE受体结合的作用[35]。国外学者Costello等用抗IgE单克隆抗体治疗重症过敏性激素抵哮喘患者24周后发现其住院率、发作程度、时间明显改善。而Menzella等用抗蟪E单克隆抗体治疗重症非过敏性哮喘患者发现其肺功能、生活质量、发作频率均明显改善。故抗IgE单克隆抗体用于过敏性及非过敏性哮喘的治疗均有良好的效果。

2.2.4特异性免疫治疗即脱敏疗法,与临床常用的注射兔疫疗法不同的是新的舌下含化疗法。国内外研究显示舌下含化特异性免疫治疗在阻断哮喘的发生和自然进程中有着长期效应[29],可以改变过敏性疾病自然病程、减轻哮喘严重度,不良反应少,联合应用效果要好于单纯口服药物应用。其缺点是仅适用于轻症患者及儿童患者。哮喘的诊断方法和治疗技术不断的发展为哮喘的良好的控制带来了希望。其治疗目的不仅仅是积极控制患者哮喘症状,更能改善肺功能及预防发作,同时降低诊疗过程中患者的痛苦及经济负担。从而提高哮喘患者的生活质量。

参考文献

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