华法林在肺栓塞抗凝治疗中的影响因素

华法林是20世纪40年代由美国Wisconsin大学合成的香豆素类口服抗凝血药,根据循证医学的研究结果表明华法林是当今抗凝治疗的首选药[1],是临床应用最广泛的口服抗疑药,可用于肺栓塞、深静脉血栓形成、瓣膜病、瓣膜置换、非瓣膜病性房颤、电复律、冠状动脉粥样硬化性心脏病等[2]。2001年第七届美国胸科医师学会发布的抗栓和溶栓指南中明确指出,对于肺血栓栓塞症患者应尽早抗凝治疗,并推荐在整个治疗过程中国际标准化比值(INR)应维持在2~3为宜。并在2008年第八属美国胸科医师学会发布的抗栓和溶栓指南中对肺血栓栓塞症的抗凝治疗依然将INR维持在2~3。但因个体之问存在差异,服用华法林治疗的不同个体要达到相同作用效果,用药剂量的多少可相差10倍以上[3]。很多因素对华法林抗凝治疗均可产生不同影响,如遗传、药物、疾病、饮食等。了解与认识华法林在肺血栓栓塞症抗凝治疗的影响因素,对临床治疗有着重要意义。

1华法林的抗凝机制及药代动力学

1.1华法林的抗凝机制华法林通过抑制肝脏环氧化物还原酶,使无活性的氧化型维生素K无法还原为有活性的还原型维生素K,阻止维生素K的循环应用,干扰维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的羧化,使这些凝血因子无法活化,仅停留在前体阶段(有抗原,无活性),而达到抗凝的目的。但对于肝脏已经合成的凝血因子华法林无抑制作用,需要等待已合成的凝血因子浓度降低才会发挥作用。另外,维生素K拮抗剂还能抑制抗凝蛋白C和蛋白S的羧化。

1.2华法林的药代动力学华法林是由⒏华法林和艮华法林组成的消旋体,在体内⒏华法林反映了60%~70%的抗凝活性,而R-华法林占30%~40%[4]。消旋体的华法林半衰期为36~42h,在血浆中主要与白蛋白结合,血浆蛋白结合率为99,4%[5]。胎儿血中药物浓度近于母体值,但在乳汁中未发现存在华法林。华法林几乎完全通过肝脏代谢清除,其在肝脏中代谢依赖于细胞色素P450。其中⒏华法林主要由细胞色素P±l02C9(CYP2C9)代谢[6],故CYP2C9基因多态性对华法林剂量影响较大。华法林主要通过肾脏排泄,很少进人胆汁,只有极少量华法林以原形从尿排出,因此肾功能不全的患者不必调整华法林的剂量。

2影响华法林抗凝的因素

2.1遗传因素华法林的剂量和出血不良反应与CYP2C9和维生素K环氧化物还原酶复合物亚单位1(VKORC1)的遗传多态性有关[7-8],与CYP2A6、药物转运体(ABCB1)基因、载脂蛋白E(ApoE)、卜谷氨酰羧化酶(GGCX)、CYP4F2等因素有关。

2.1.1突变型CYP2C9此酶表现为弱代谢或酶缺陷性[5]。研究发现与华法林代谢最为密切的是CYP2C9的两种突变型:CYP2C9※2和CYP2C9x3。两种突变型都与华法林代谢酶的损伤有关,导致个体在抗凝治疗中所需的华法林剂量较小[9]。有荟萃分析显示[10],患者携带C9YP2C9※2或CYP2C9兴3变异需要一个较低的华法林维持剂量,尤其携带有CYP2C9x3突变的患者表现更为明显,较非携带者大约减少30%的药物剂量。而Margaglione等[11]研究结果表明带有CYP2C9兴1型单倍体的个体所需剂量高于携带有CYP2C9x2型和CYP2C9※3型单倍体的个体,其出血并发症也明显低于后两者。上述结果表明,携带突变等位基因的患者需要较低的平均华法林日剂量月^具有较大的出血风险。这些研究结果表明,CYP2C9基因多态性影响了酶的活性,导致了个体差异。但并非所有患者均有此两种基因的突变,据调查这两种基因变异出现的概率与人种有关,白种人、非洲人和亚洲人此两种基因变异率分别为20%、6%和2%[12]如,在高加索人中CYP2C9x2和CYP2C9x3的等位基因频率分别是8%~20%和6%~10%[13-14]。而这些变异在亚洲人及非裔美国人中是比较少的。

2.1.2VKORC)1华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子生成的限速酶(VKORC)1)[l5]活性从而阻断了维生素K以辅因子形式参与羧化酶的催化反应,抑制了凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X的功能活性。VKORCl基因型分布有明显的种族差异。在VKORC1的4种单倍体(VK()RC1※1、VKORC1x2、VK()RClx3和VKC)RC1.4)中,白种人VKORC1x1的频度<1%;美籍华人中VKORC1x2的频度为90%;日本人为89%;欧洲人则主要为VKORC1兴2和VKORC1x3,频度分别约40%;非洲人最主要为VKORC1-1和VK()RC1x3,分别为31%和43%,其VKORCl兴2频度为14%。VKORC1的遗传变异导致患者对华法林的敏感性改变。Rlcdcr等L1J发现,VKORC1非编码区基囚突变是华法林剂量存在个体差异的原l,xl,认为VKORC1遗传多态性可能是反映华法林药效学个体差异,尤其是种族差异的原因。

2.1.3CYP2A6CYP2A6基因与华法林代谢有关,Frccman等[1:]在临床研究中发现⒊华法林代谢与此基因有关。CYP2A6同样具有基因多态性,即野生型CYP2A6※1(His160)和变异型CYP2A6x2(I'eu16o)。研究说明CYP2A6基因型的不同与华法林剂量不同有关。

2.1.4ABCB1基因ABCB1基因编码的P一糖蛋白负责将外源性物质转运出细胞,该蛋白过度表达时导致细胞内药物浓度降低。Wadelius等[19」研究了华法林敏感性与ABCB1的关系,研究发现卜糖蛋白在华法林的代谢过程中可能发挥了一定作用。

2.1.5poE目前对于ApoE基因型与华法林维持剂量之间的关系的研究结果还存在着差异。Kohnke等[2。]发现,携带ApoEe4纯合型的患者需要的华法林剂量较高,并且认为ApoE基因可以解释6%华法林维持剂量差异。研究表明,携带Ap°E等位基因的个体,由于脂蛋白在肝脏吸收比较快,维生素K循环的水平低,以至维生素K在肝脏摄人量多,所以华法林的剂量相对要求较高。然而Visser等E2】l报道,与e3/e3基因型携带者相比,e4/e4基因型携带者每日所需华法林的剂量较少,而e2/e2基因型携带者所需华法林剂量最高。此外,I'al等「22]对174例亚洲患者的研究显示,78%的患者为e3/e3基因型,不同ApoE基因型对平均每日华法林维持剂量没有显著影响。故Ap。E基因多态性与华法林疗效的关系并不十分明确,有待于进一步大样本、多种族间的研究。

2.1.6 GGCⅩGGCX催化维生素K依赖的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X,以及蛋白C和蛋白S的谷氨酸残基的r羧化,从而影响了维生素K的循环,进而影响华法林的疗效。Kimura等[23]以及Chen等[24J研究发现GGCX基因多态性与华法林剂量的个体差异,但与VK()RC1和CYP2C9基因相比,GGCX基因的多态性对华法林剂量的影响很小。

2.1.7内质网伴侣蛋白(CALU)CAI'U是与维生素K循环相关的酶,基因多态性可以影响华法林的疗效。有研究发现[25]CALU(G11A)突变型比野生型需要更高的华法林剂量。

2.1.8蛋白C基因在对蛋白C的研究中发现有4个蛋白C基因多态性与华法林的临床剂量有关,研究还发现启动子区rs1799809GG纯合子对华法林的需要量较低。

2.1.9CYP4F2近来McDonald等L261研究发现,CYP碴F2不同基因型的个体对维生素K代谢活性不同,故CYP准F2rs2108622突变患者需要提高华法林剂量。Cen等L27]研究发现CYP4F2基因型可解释4%左右中国汉族患者华法林剂量的个体差异。

2.1.10CYP2C18和CYP2C19临床研究发现[2孓29],⒊华法林的代谢不仅与CYP2C9有关,还与CYP2C18和CYP2C19有关。但是有关CYP2C19、CYP2C18多态性与华法林剂量之间的关系的研究尚不充分,有待更进一步深入的研究。2.2药物2.2.1影响华法林药代动力学的药物

2.2.1.1影响吸收的药物考来烯胺、灰黄霉素、利福平、抗酸药及轻泻药、硫糖铝等胃黏膜保护剂均能抑制华法林的吸收,降低其抗凝作用。研究表明,接受巯嘌呤治疗的白血病患者,华法林投药量应增加25%。其可能与巯嘌呤抑制华法林在消化道吸收有关[3。E,通常需要增加华法林的剂量才能抵消这种抑制作用。

2.2.1.2影响与蛋白结合的药物华法林有很高的蛋白结合率。苯磺唑酮、吡唑酮、喹诺酮类药物、阿司匹林、吲哚美辛、氯贝丁酯、磺胺类药物、保泰松、羟基保泰松、水合氯醛、依他尼酸、甲苯磺丁脲等有很高的蛋白结合率,与华法林同时使用,可置换出与血浆蛋白结合的华法林,使游离华法林浓度增加,抗凝作用增强,出血风险增加。有研究表明,服用左氧氟沙星2d后,INR轻度升高,有4例患者出现轻微出血,华法林的用量需减少19%[31]。罗非昔布和塞来昔布不仅可以与华法林竞争结合血浆蛋白,同时还可抑制华法林的代谢,因而能增加华法林的抗凝作用。因此,使用华法林的患者应尽量避免使用上述药物。如必须同时应用这些药物,应相应减少华法林的剂量。

2.2.1.3∷影响与受体亲和力的药物奎尼丁、甲状腺素、同化激素、苯乙双胍等能够增强华法林对受体的亲和力或在受体部位的浓度,从而使抗凝作用增强。

2.2.1.4竞争酶蛋白的药物维生素K、口服避孕药和雌激素等能竞争有关酶蛋白,促进凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的生成,拮抗华法林的作用,使抗凝作用减弱。

2.2.1.5影响代谢的药物⒏华法林与艮华法林在体内代谢的情况不同,⒏华法林主要是由CYP2C9代谢的,而R-华法林是由CYP1A2和CYP3A4共同代谢的。因此CYP2C9的底物,如甲苯磺丁脲、非甾体抗炎药和苯妥英[32],噻吩利尿酸为CYP2C9自杀型底物,均可引起CYP2C9的失活。胺碘酮、甲硝唑、磺胺苯吡唑、安替比林、氯霉素、西咪替丁、奥美拉唑、保泰松、磺吡酮、氟康唑、酮康唑、伊曲康唑和氟西汀等CYP2C9抑制剂可影响华法林的抗凝效果。若在使用华法林的同时,服用上述药物需减少华法林剂量。CYP2C9诱导剂包括卡马西平、格鲁米特、苯巴比妥、灰黄霉素和利福平,在使用华法林同时,若服用CYP2C9诱导剂,则需加大华法林剂量以达到预期效果。

2.2.2影响维生素K的药物

2.2.2.1影响维生素K作用的药物二代、三代头孢菌素、甲状腺素、>115g/d的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素等些药物通过抑制维生素K依赖凝血因子合成、加快清除或干扰其他凝血途径增强华法林的抗凝作用。

2.2.2.2影响肠道细菌产生维生素K的药物各种广谱抗菌药物,如磺胺类药物、呋喃唑酮(痢特灵)、左氧氟沙星、头孢唑林、头孢哌酮、氯霉素、红霉素等,因抑制肠道细菌产生维生素K,使维生素K吸收减少而影响凝血酶原合成,增强华法林抗凝作用,这种增强作用在食物中维生素K摄人不足时更为明显。也有研究报道可能与肠道正常菌落清除有关。

2.2.2.3影响吸收与代谢的调脂药阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀以及非洛贝特、环丙贝特等调节血脂药物可通过影响维生素K的吸收以及华法林的代谢从而增强华法林抗凝作用。

2.2.3干扰血小板功能药物氯丙嗪、苯海拉明、前列腺素合成酶抑制剂、阿司匹林和高剂量青霉素等药物通过干扰血小板功能,增强华法林的抗凝作用,增加华法林相关性出血的危险,甚至导致严重出血。与华法林合用的药物中,最应引起重视的是阿司匹林和其他非甾体抗炎药,因这两类药物广泛应用于临床且作用时间长,此外上述药物还能损害胃黏膜,进一步增加上消化道出血的机会。

2.2.4中药对华法林作用的影响中医药与华法林同时使用出现的问题近年来逐步受到重视。中药成分较复杂,许多中药含有香豆素类或者其他具有抗血小板活性的成分,一些中药也能影响肝药酶的活性[3丬。如银杏及其制剂可抑制血小板凝聚,人参亦可抑制血小板凝聚并改变华法林的血药浓度,增强其抗凝作用。一些具有活血化瘀作用的中药,如当归、丹参、没药、桃仁、益母草、红花、川芎、水蛭等,以及甘草、肉桂、鸡血藤、地榆、白芨、血余炭、藕节、侧柏、蒲黄、槐角、仙鹤草、白茅根、连翘等可影响华法林的抗凝作用,但作用机制尚不明确。

2.3影响华法林抗凝作用的疾病

2.3.1肝功能受损肝脏是维生素K依赖的凝血因子合成的主要场所,肝功能降低,合成维生素K的能力下降,华法林作用增强。研究表明,肝功能受损患者服用华法林后较易发生出血,饮酒过量导致肝损伤以及严重的肝脏疾病患者服用华法林后INR均较高[”]。故肝功能受损患者在使用华法林时应慎重。

2.3.2甲状腺功能低下或甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进患者因甲状腺素可增强华法林与受体的亲和力,使凝血因子的合成降低;其二是由于甲状腺功能亢进患者维生素K依赖的凝血因子的分解代谢增加。甲状腺功能低下的患者维生素K依赖的凝血因子分解代谢降低,导致对华法林不敏感,华法林抗凝作用减弱,故剂量需增加。

2.3.3充血性心力衰竭患此病的患者在病情恶化并伴肝充血或水肿时,肝功能降低,对华法林的药效反应可能会增强,因此用药时需谨慎。

2.3.4营养不良营养不良时,患者胃液分泌和吸收的表面积可能改变,使华法林的吸收发生改变,从而影响华法林作用;或因肝脏合成白蛋白减少,使华法林的蛋白结合率发生改变,进而影响华法林的体内分布,而影响其作用。

2.4食物

2.4.1增强华法林抗凝作用的食物Ω3不饱和脂肪酸(鱼油)、大蒜、姜、番木瓜蛋白酶和银杏、芒果汁、蔓越莓果汁、芹菜、洋葱、当归根、茴香、甘草芸香、菠萝、洋甘菊、丁香、阿魏、郁金香等与华法林合用时可增强其抗凝作用,甚至有出血可能。

2.4.2减弱华法林抗凝作用的食物人参、绿茶、菠菜、花茎甘蓝、动物肝脏、酸奶酪、蛋黄、大豆油、唐莴苣、鱼肝油、胡萝卜、鹰嘴豆、扁豆、绿豆、大豆、玉米、燕麦、海藻类等富含维生素K食物,以及低糖类、高蛋白食物可减弱华法林抗凝作用,故肺血栓栓塞症患者在服用华法林同时进食上述食物时,应监测INR值。

2.4.3其他香烟含有多种组分,有的可抑制华法林代谢,另一些则可诱导华法林代谢,使INR值升高或下降,吸烟对华法林抗凝作用的影响可因人而异。此外,乙醇也是酶的诱导剂,与华法林的相互作用取决于乙醇的使用方法。偶尔饮酒增加直肠出血的风险;过量饮酒可使华法林代谢酶活性增强,代谢加快,疗效降低,必须增加药物剂量以达到预期疗效;若突然停止饮酒,INR会迅速升高,增加出血风险。

2.5年龄随着年龄的增长,特别是老年患者,可能与肝脏代谢华法林的能力降低、肝脏合成凝血因子的能力降低有关;也可能与老年人对消旋异构体R的清除略低于年青人,而异构体S的清除不受年龄影响有关。因此,年龄越大,华法林清除越少,影响华法林抗凝作用越显著。故老年患者服用华法林应更加谨慎,药物的剂量不宜大幅度波动,同时应密切监测INR。Gage等[35]对369例来自不同地区的患者进行研究表明,60岁以上的老人,年龄每增加10岁,华法林剂量应降低8%。

2.6血脂血脂中的总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇升高是影响华法林抗凝达标的独立因素。其中低密度脂蛋白胆固醇为促进华法林抗凝达标的主要因素。

3结语肺血栓栓塞症是一种严重危害人类健康的疾病,需及时诊断、及时治疗,而华法林作为肺血栓栓塞症抗凝治疗中的一种重要的药物,作为医务人员应充分掌握其药理作用及临床应用方法。由于个体差异的存在,不同患者对华法林的反应不一,临床医师应了解及认识华法林在肺血栓栓塞症抗凝治疗中的诸多影响因素,在有抗凝监测的条件下,个体化用药,使治疗尽可能的标准化、规范化,更好地发挥华法林药效,提高治疗质量,降低不良反应的发生率,从而提高疗效。