二甲双胍与肺癌

二甲双胍是口服降糖药物的一种。人类使用二甲双胍治疗2型糖尿病已有半个世纪,对二甲双胍的药代动力学和不良反应等都非常熟悉。二甲双胍被美国糖尿病学会和欧洲糖尿病研究协会推荐作为2型糖尿病治疗的首选用药[1],并被用于治疗多囊卵巢综合征[2-3]。近年来,多项流行病学资料显示,二甲双胍还具有预防肿瘤,甚至治疗肿瘤的作用二[4-5]。肺癌是严重危害人类健康的疾病,其发病率高,病死率高,预后极差,86%的患者在确诊后5年内死亡。因此,急需找到可以预防肺癌发生、改善预后、延长生存期的新方法。越来越多证据提示二甲双胍可预防肺癌,改善肺癌患者预后

1二甲双胍与肺癌的流行病学研究

二甲双胍与肺癌发病率的研究非常多,有的研究支持服用二甲双胍的糖尿病患者肺癌风险降低,使用胰岛素的患者肺癌发病率升高[6-7],亦有研究得出二甲双胍不改变肺癌发病率的结论[8-9]。Noto等的一项纳人了2个随机对照试验、6个队列研究、2个病例对照研究,共210892例病例的Meta分析认为服用二甲双胍的患者发生肺癌的风险明显低于未服用二甲双胍的患者[10]。服用二甲双胍的糖尿病肺癌患者,肺癌病理类型分布与未服用二甲双胍的糖尿病患者不同田,腺癌比例更高,不容易发生转移癌,生存期更长[6]。Tan等研究二甲双胍对非小细胞肺癌的预后的影响,发现使用二甲双胍治疗糖尿病的患者,与用胰岛素或其他降糖药物治疗的患者相比,虽然两组患者化疗后肿瘤缓解率差别无统计学意义,但服用二甲双胍治疗的患者其肿瘤无进展生存期、总生存期较长,其差别有统计学意义[11]。

2二甲双胍与化疗药物联用抗癌效果增强,预防复发

Iliopoulos等研究二甲双胍与化疗药物联用的抗癌效果,将肺腺癌A549细胞移植到裸鼠身上,对比单用高剂量阿霉素注射治疗与高低两种剂量阿霉素注射联合口服二甲双胍(将二甲双胍加人裸鼠饮用水中)治疗后肿瘤体积。发现联合口服二甲双胍组肿瘤体积减小更明显,消退更快;在实验终点(55d),单用阿霉素组观察到肿瘤复发,而联合工甲双胍组肿瘤无复发;低剂量阿霉素联用「i甲双胍组与高剂量阿霉素联用二甲双胍组作用效果相仿[12J。提示口服二甲双胍与阿霉素同用治疗裸鼠肺腺癌,其抗癌作用增强,延长肿瘤缓解期,降低复发可能性,且与二甲双胍联用可减少阿霉素治疗剂量,从而有望减轻化疗过程中的不良反应。Ashinuma等研究二甲双胍与顺铂联用对4种肺癌细胞系增殖的作用,发现顺铂与二甲双胍同用对肺腺癌(A5奎9)抗增殖作用增强,对鳞癌、大细胞癌、小细胞癌的抗增殖作用减弱[13]。

3二甲双胍可作为放疗增敏剂,用于治疗肿瘤

放疗是治疗肺癌的重要方法。目前二甲双胍对放疗治疗肺癌的效果的影响尚不明确,但已有证据表明二甲双胍增加肿瘤细胞对放疗敏感性,杀死对放疗不敏感的肿瘤干细胞[l4],可作为放疗增敏剂用于治疗肝癌、头颈部鳞癌等肿瘤。Liu等的研究表明,小剂量二甲双胍降低肝癌细胞内ATP水平,抑制DNA修复,可增强放疗对肝癌细胞的作用L15]。Shmer等研究发现在患有头颈部鳞癌并接受放疗的患者中,服用二甲双胍的患者肿瘤复发率较低,进一步的体外实验表明TP53基因破坏性突变使鳞癌细胞对放疗不敏感,增加肿瘤复发率,而二甲双胍可对抗这种作用:在TP53基因破坏性突变存在的情况下,仍然能增加鳞癌细胞对放疗的敏感性LⅡJ。

4二甲双胍抗肺癌作用的机制

4.1通过减轻高胰岛素血症、改善胰岛素抵抗发挥间接抗肿瘤作用众多研究指出2型糖尿病患者发生肿瘤的风险较非糖尿病患者高,患糖尿病的肿瘤患者中位生存时间较无糖尿病的肿瘤患者短[17-18],糖尿病还是非小细胞肺癌手术后原位复发的独立危险因素[19]。然而单纯控制血糖水平并不能改善肿瘤患者生存质量及预后,使用胰岛素的糖尿病患者肺癌发病率高于使用二甲双胍的患者[20],高胰岛素血症、高C肽水平与非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌等肿瘤有关[21]。胰岛素被认为有促肿瘤生长作用。二甲双胍可改善胰岛素抵抗,减轻高胰岛素血症,发挥抗肿瘤作用。

4.2诱导细胞周期停滞,抑制肺癌细胞增殖,促进细胞凋亡Memmott等的动物实验提示二甲双胍可治疗烟草致癌物质NNK诱导产生的肺癌,口服给药与腹腔内注药均可降低肿瘤负荷,但腹腔内注药比口服给药可达到更高的血药浓度,抗癌作用亦更强[22]。等的实验发现,经二甲双胍干预后,人肺腺癌A549细胞和NˉI—H1299细胞的增殖受到明显抑制,该抑制作用呈药物剂量依赖性和时间依赖性,高浓度(8mm。l/I')二甲双胍的抑制增殖作用更明显。二甲双胍促进A549细胞凋亡。将A549细胞移植到裸鼠身上,注射二甲双胍依然可抑制肿瘤细胞增殖,并且未观察到任何毒副作用或小鼠体质量改变[23]。Ashinuma等的研究表明二甲双胍对4种肺癌细胞系(鳞癌RER,LGAI、腺癌A549、大细胞癌I'A5、小细胞癌WAhT)均有抗集落生长及抗增殖的作用,这样的作用具有剂量依赖性及时间依赖性。高剂量组较低剂量组抗增殖作用强。在二甲双胍干预第1天其抗增殖作用并不明显,第4天其抗增殖作用开始出现,第10天(实验终点)抗增殖作用最明显。二甲双胍诱导细胞周期停滞,使4种肺癌细胞停留在期细胞增加,发挥抗增殖作用。然而二甲双胍促细胞凋亡作用只在小细胞肺癌细胞系WAhT中被观察到,其余三种肺癌细胞系在高低两种剂量二甲双胍的干预下均未发现细胞凋亡明显增加[13]。尽管二甲双胍的抗肿瘤作用具有剂量依赖性,然而临床上远远不能达到动物实验中的血药浓度或细胞实验中的药物浓度。口服二甲双胍250mg,峰值血药浓度约为0.85ug/ml(5.1×1mmol/L),二甲双胍口服推荐剂量每日总量不超过2000mg,峰值血药浓度不超过6.8ug/m1(40.8×10Ⅱmmol/L)。Ashinuma等的实验中二甲双胍浓度为0.5~16mmol/L不等,比推荐最大口服剂量时所达峰值血药浓度大十余倍至数百倍。4.3激活AMPK信号通路发挥抗肿瘤作用AMPK信号转导通路是组织细胞中重要的能量代谢调节通路,它的激活是由LKB1酶(即丝氨酸一苏氨酸激酶STK11)、钙调蛋白依赖蛋白激酶、TGFβl活化蛋白激酶介导L25I。激活AMPK可抑制恶性病变的脂肪合成,从而抑制肿瘤细胞的增殖。Wu等的实验表明二甲双胍激活肺癌细胞中AMPK,激活JNK/p38MAPK信号通路,JNK、p38表达增加,使诱导生长停滞和DNA破坏基因GADD153基因表达增加,诱导肺癌细胞细胞周期停滞,发挥抗肺癌细胞增殖、促凋亡作用[23]。

4.4通过胰岛素样生长因子家族(insulinlikegrowthfactorsystem,IGFs)发挥抗肿瘤作用IGFs包括IGF1、IGF2、IGFs受体(IGFR)、IGFs结合蛋白(IGFBP),共同构成IGFs轴。IGR1、IG「2与IGFBP结合以无活性的复合物形式存在,游离IGF1、IGF2与IGFR结合发挥作用。IGFs与肿瘤的癌变、生长、转移有关。减少IGFs配体,增加IGFBP,切断IGFs配体与IGFR结合或切断IGFs信号通路,都可以减少IGFs对肿瘤细胞发挥促有丝分裂作用[26]。气道上皮细胞可自分泌或旁分泌IGFs,重度增生异常的气道上皮组织内IGFs水平较正常上皮组织、增生上皮、鳞状化生上皮组织高,而且IGFs与烟草致癌物质作用可促进肺癌发生[27I。Yu等的研究提示,肺癌患者血浆中IGF1水平升高,IGFBP3水平下降[28]。而且,在进展期、分化差的肺癌患者中血IGF1水平及IGF1/IGFBP3比例比早期、分化好的肺癌患者高E29]。IGFBP静默与非小细胞肺癌产生顺铂耐药性有关[30]。二甲双胍在肺癌组织中减少IGF1、胰岛素受体和Akt活化,抑制mTOR的磷酸化,抑制蛋白质合成[2剑。二甲双胍黏合和下调IGFR[31],降低胰岛素受体和IGF1水平,增加IGFBP[叫,发挥抗肿瘤的作用。

5小结

无论是在动物实验、体外研究,还是流行病学调查,都有大量证据提示二甲双胍具有抗肺癌作用,可以增强肺癌,特别是腺癌,对化疗的敏感性,减少化疗药物剂量。二甲双胍的抗肿瘤作用具有剂量依赖性、时间依赖性。二甲双胍可改善胰岛素抵抗,减轻高胰岛素血症发挥间接抗肿瘤,亦可诱导肺癌细胞周期停滞,抑制细胞增殖,促进细胞凋亡,减少AMPK激活,通过IGFs发挥直接作用有关。然而能否将二甲双胍加入肺癌治疗方案中用于治疗非糖尿病患者,其剂量及治疗时间如何,仍有待进一步前瞻性实验研究