支气管哮喘气道重塑的研究进展

传统意义上,支气管哮喘(简称哮喘)被认为是具有气道高反应性的一种慢性气道炎症,其本质上表现为气道的大量炎症细胞浸润,因此 “ 气道炎症理论 ” 是哮喘发病机制的核心,这一理论也被激素抗炎治疗所取得的良好疗效所证实。然而,从哮喘的临床表现来看,相当⊥部分病程较长的哮喘患者即使规则吸入皮质激素治疗,在肺功能上也会出现不可逆性的阻塞性通气功能障碍,也就是说单纯的通过吸入激素抑制气道炎症并不能有效阻止气流受限的发展E1]。因此有学者认为,单纯用气道炎症和气道高反应性并不能完全解释哮喘的病理生理学改变, 其必然存在气道组织的结构性改变,即气道重塑。本文结合近年来哮喘气道重塑的文献,就病理学特点和最新机制性研究作一综述。

1 病理学特点

气道重塑可见于多种肺部疾病,包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病、特发性肺间质纤维化、囊性纤维化、系统性硬化。不同的肺部疾病,其气道重塑的病理学特征是不一样的。哮喘患者气道重塑的病理学特征主要表现如下[2-3]。

 1.1 支气管上皮细胞改变气道上皮的形态学改变是哮喘患者气道重塑的一个重要特征,这些改变包括上皮细胞脱落、纤毛缺失、杯状细胞增生、生长因子、细胞因子、炎症趋化因子的上调、上皮细胞之间黏附链接和紧密连接的破坏等[4]。当然,这些上皮细胞的破坏并不是仅有的改变,在局部细胞因子、炎症因子的作用下,上皮细胞还可能会发生结构的变化,甚至逐渐转变为间质细胞类型,这一过程称为上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal tralilsition,EMT)。

 1.2 杯状细胞的增生和高分泌杯状细胞过量分泌MUC5AC和MUC5B型黏蛋白是哮喘患者气道重塑的一个重要病理生理学特征[5]。这些杯状细胞的来源目前还不是很确切,其前体细胞可能是Clara细胞或者纤毛细胞。Th2细胞因子E尤其是白介素9 (IL-9)、IL-13]、IL-1β、肿瘤坏死因子α(TNF-α )、环氧合酶2(COX-2)及其激活的细胞内信号途径被证实参与了杯状细胞的增生以及黏液合成的增加。

1.3 气道平滑肌细胞灶性增生 气道平滑肌细胞是支气管壁的主要结构细胞之一。多项研究均证实,气道平滑肌细胞的增殖、肥厚是造成哮喘患者气道阻塞或气流受限的首要原因,在病理上表现为气道平滑肌细胞灶性增生;其次,气道平滑肌细胞向气道上皮的迁移也是哮喘气道结构改变的一个促成因素。此外,气道平滑肌细胞还能分泌黏附分子、趋化因子来参与气道炎症并促进气道重塑的进展[6-7]。

1.4 上皮下基质纤维化 在哮喘患者气道炎症条件下,上皮下的成纤维细胞活化并分化为肌纤维母细胞,从而分泌大量的细胞外基质(ECM)以及促炎细胞因子,引起上皮下基质纤维化的发生[6]。

1.5 血管再生 大量研究结果表明,在气道重塑的支气管组织里,微血管有明显增生。这些增生的血管主要存在于基底层的下面,介于基层与气管实质之间。血管内皮生长因子可增加这些异常血管的通透性,导致血管扩张和水肿,促使气道狭窄。这些血管除了供给气道营养之外,同时也是炎症细胞、炎症介质、细胞因子的来源所在。已有研究显示,上述这些气道重塑的病理学变化甚至在儿童哮喘的早期阶段即开始出现,而且随着病程的延长不断进展,因此寻找能够逆转气道重塑的治疗策略来提高哮喘的疗效以及降低相关病死率显得尤其紧迫和重要。

 2 哮喘气道重塑的机制性研究目前主要集中在以下3个方面

2.1 上皮细胞的损伤修复以及EMT 近年来的一些研究和发现让我们对哮喘发病机制的认识有了一些更新,即从单纯的炎症性疾病转变为炎症和结构改变并存的疾病。有几项研究提示哮喘的发病是由于气道上皮细胞层的损伤造成环境中的致敏原、微生物、毒素等物质更易接触气道组织所致[9]。上皮细胞的损伤会激活修复机制,促使了黏膜下层炎症和气道重塑反应的发生[10]。但是上皮细胞改变所引起的气道重塑反应并不仅仅体现在其损伤/修复机制,还表现在其细胞形态的转变上,即发生EMT。所谓EMT是指上皮细胞在某些细胞因子的作用下发生极化,经历细胞内分子成分的重塑从而转变为具有迁移能力和分泌ECM成分的间质细胞[3]。EMT目前分为3型,其中I型与胚胎发育有关;Ⅱ 型与组织纤维化有关;Ⅲ 型与肿瘤的侵袭和迁移有关。哮喘患者气道发生的EMT属于Ⅱ型。哮喘患者气道慢性炎症产生的炎症介质是促使EMT发生的重要因素[11]。气道上皮细胞发生Ⅱ型EMT转化为肌成纤维细胞并迁移至上皮下,增加了气道上皮下的间质细胞数量以及ECM的分泌,使得气道结构发生改变,促进了气道重塑的发生与发展[3]。目前认为,EMT发生时,作为上皮细胞特异的分子标志物如E-cadherin、Cytokeraon、Occludin、 MUC1、Desmoplakin等蛋白表达首先出现下调,伴随的是反映间质细胞的标志物如a-SMA、FSP1、fibronectin、Vimentin、Desmin、N-cadherin等蛋白表达的上调。通过检测上皮组织和细胞中这两类标志物的水平变化即可证实EMT是否发生。已有研究证实TGF-、IL-1β、BMP-4均可以诱导支气管上皮细胞系Beas-2B发生EMT[12-13]。

2.2 平滑肌细胞的增殖、迁移与抗凋亡 如前所述,哮喘患者的气道平滑肌细胞灶的增生是气道重塑的重要病理特征,而导致这一病理特征的细胞生物学变化包括气道平滑肌细胞增殖、迁移以及抗凋亡。①气道平滑肌增殖:已有研究证实,哮喘患者的气道平滑肌细胞体外增殖能力要显著高于非哮喘患者[14];而且体外实验表明,生长因子和细胞因子可以通过激活酪氨酸激酶受体刺激气道平滑肌细胞的增殖,而炎症介质也可以通过激活G蛋白耦联受体同样刺激气道平滑肌细胞的增殖,比如TGF-β、 ROS、基质金属蛋白酶(MMP)等均可以诱导气道平滑肌细胞的增殖效应[15-17]。无论是哪种受体活化, 都会激活细胞内的MAPK/Erk和PI3K/Akt信号途径从而诱导气道平滑肌细胞有丝分裂[18]。②气道平滑肌迁移:气道平滑肌细胞的迁移也可以寻致哮喘患者的气道平滑肌细胞灶的增多(即气道平滑肌趋向集中)。此外,肌纤维母细胞增多也是哮喘气道重塑的一个重要特征,肌纤维母细胞是表型介于成纤维细胞和气道平滑肌细胞之间的一种细胞,在哮喘患者气道内,肌纤维母细胞常位于黏膜下以及气道平滑肌细胞束之间,它们的来源呈多样化,有的来自于成纤维细胞的分化,有的来自于血循环中纤维细胞的分化,有的来自于上皮细胞的EMT效应 (如前所述),还有的则来自于气道平滑肌细胞的迁移[19]。因此气道平滑肌细胞的迁移在哮喘气道重塑的机制中占有非常重要的地位,而多种炎症介质都可以诱导气道平滑肌细胞的迁移,目前研究较多的是PDGF、TGF-β以及CXCL-8。③气道平滑肌的抗凋亡:目前有学者认为哮喘患者气道平滑肌细胞的增生是由于气道平滑肌细胞存活/凋亡平衡被打破,使得平衡倾向于存活所导致的。这种理论也得到了一些研究的证实,比如有学者就通过体外实验证实,内皮素1可以明显抑制撤血清所诱导的人平滑肌细胞凋亡[20]。

2.3 ECM降解-沉积的失衡所导致的上皮下纤维化 ECM蛋白是气道组织的重要组成部分,ECM 形成胶原性和非胶原性的骨架,并结合各种细胞就构成了气道组织。主要的ECM成分包括了胶原、弹性纤维、纤连蛋白等等。目前认为,气道壁的 ECM成分是动态变化的,由于ECM的降解是由 MMP介导的9而MMP又受到其抑制剂TIMP的调节,因此MMP与TIMP决定了ECM的降解和沉积平衡,如果该平衡向ECM沉积方向倾斜则会导致纤维化的发生,从而引起气道结构的改变。哮喘患者气道炎症会导致MMP释放,降解ECM引起气道壁的破坏,但气道壁的破坏又会激活修复机制,一方面引起成纤维细胞的持续激活分泌ECM, 另一方面产生TIMP一定程度抑制ECM的降解, 这样就导致了ECM在上皮下的沉积从而产生上皮下纤维化。有研究证实气道平滑肌细胞在炎症因子的作用下也可以释放MMP和TIMP来调节ECM 的降解与沉积,从而介导了哮喘患者气道壁气道平滑肌层的纤维化[21-22]。

通过对哮喘患者支气管壁的组织学、病理学等研究发现,哮喘气道重塑的程度与气道炎症细胞浸润的程度呈正相关[23-24],这些证据都提示气道重塑在哮喘的发生和发展过程中起着非常重要的作用, 所以目前认为,哮喘是由于慢性气道炎症促使并加速了气道重塑反应的发生,引起气道组织结构性改变,从而导致了一系列临床症状的出现田。在这一过程中,大量的炎症因子、炎症介质参与其中,是否有未知的炎症因子、介质等在发病机制中起着重要作用,还需要我们进一步的探索。

参 考 文 献

[1] Scars MR,Greene JM,Willan AR,etal A longitudlnal, population-based, cohort study of chiIdhood asthma fo⒒owed toadulthood N Engl J Med,2003,349:1414— 1422.

[2] A1-Muthsen S, Johnson JR, HamidQ Remodehng in asthma J Allergy  ClinImmunol,2O11,128:451-462;quiz 463-464.

[3] Hackett TL Epithehal-mesenchymaltransition in the pathophysiology of airway remodelhng in asthma,Curr OpinA11ergy Clin Immunol,2012,12:53-59 .

[4] Holgate ST Epitbehum dys￡unct0n in asthma J Allergy Clin Immunol,2007,120:1233-1244;quiz1245-1246.

[5] Turner J, Jones CE Regulationof mucin expression in respiratory diseases, Biochem Soc Trans,2009,37(Pt4):877-881.

[6] Joubert P, Lajoie-Kadoch S, Labonte  I, et al CCR3 expression and function inasthmatic airway smooth muscle cells J Immunol,2005,175:2702-2708.

[7] Joubert P, Hamid Q Role ofairway smooth muscle in airway remodeling J Allergy Chn Immunol,2005,116:713-716.

[8] Kallalainen EM, Lindqvist A,LaitinenLA,et al Airway inflammation and basement membrane tenascin in newly diagnosedatopic and nonatopic asthma Respir Med,2003, 97:1045— 1051.

[9] Holgate ST The airway epithehumis central to the pathogenesis of asthma Allergol Int,2008,57;1-10.

[10] Davies DE The role of theeplthelium in airway remodeling in asthma Proc Am Thorac Soc,2O09,6:678-682.

[11] Holgate ST,DaviesDE,Puddicombe S,et al Mechanisms of airway epithehal damage:epithehal-mesenchymalinteractions in the pathogenesis of asthma,Eur Respir J Supp1,2003,4刂 : 24s-29s.

[12] Doerncr AM, Zuraw BL TGF-beta1induced epithelia1 to mesenchymal transltion(EMT)in human bronchid epithelialce11s is enhanced by IL-1beta but not abrogated by corticosteroids RespirRes,2009,1O:1O0.

[13] Molloy EL, Adams A, MooreJB,et al BMP4 induces an epithehal-mesencbymal transition-like response inadult airway epithelial ce11s Growth Factors,2O08,26:12-22.

[14] Mahn K, Hirst SJ, Ying S,etal, Diminished sarco/ endoplasmic reticulum Ca2+ ATPase(SERCA) expressioncontributes to airway remodelling in bronchial asthma, Proc Natl Acad Sci U SA,2009,106:10775— 1O780.

[15] Bosse Y,ThompsOn C,stankovaJ,et al Fibroblast growth factor2 and transforming growth factor beta1synergisnl in human bronchia1smooth muscle cell prohferaoon Am J Respir CellMol Biol,20O6,34:746-753.

[16] Pandya HC,Snetkov VA,TwortCH,et a1.Oxygen regulates mitogen-stimulated proliferation of feta1 humanairway smooth musde cells Am J Physiol Lung Ce11 Mol Physiol, 2002,283:L1220-L123O.

[17] Hasaneen NA, Zucker S, CaoJ,et al,Cydic mechanical strain-induced prohferation and migration of humanairway smooth musde cells:role of EMMPR1N and MMPs, FASEB J,2005,19:1507— 1509.