《AECOPD诊治中国专家共识》座谈会——抗菌药物在AECOPD治疗中的应用

1 感染对AECOPD的影响与抗菌治疗原则

蔡柏蔷教授(北京协和医院呼吸内科):相对于社区获得性肺炎(CAP)和医院获得性肺炎(HAP),国际范围内对AECOPD感染的研究较少,甚至对发表的一些论著与指南争议乃至批评声音较大。客观因素应该与COPD的复杂性、个体临床表现多样性有关。例如除建立人工气道者外,受口腔定植菌的影响,经口吐痰检出菌的可靠性普遍受到怀疑。因此,痰液性状各受重视,国外学者建议脓性痰是抗菌药物使用的必要条件。另外,从概念与疾病过程来讲,AECOPD感染基本上是指气管一支气管感染,符合下呼吸道感染的范畴,但却有别于肺炎。如果COPD患者发生肺炎严格来讲属于CoPD合并CAP,而非AECOPD。其间病原学、预后均有较大差异。

阎锡新教授(河北医科大学第二医院呼吸内科,河北省呼吸病研究所):毋庸置疑,感染是许多AECOPD的诱发因素。但近几年来,越来越多的学者关注COPD的临床表型及其分子生物学基础。充分认识到COPD患者间成因、加重诱因、病理表现(HRCT)、咳喘症状、肺功能损害特征及预后的巨大差异。虽然表述不同,实质上符合多年前提出的支气管炎型(叉称紫肿型,BB型)与肺气肿型(又称红嗬型,PP型)两个主要类别。前者多为自幼反复下呼吸道感染,经常感冒诱发喘鸣伴有咳嗽咳痰,且常为脓性痰液。多需抗菌药物治疗才能恢复。而PP型则绝大多数为长期大量吸烟引起,患者常在吸烟15~20年后因反复感冒,咳嗽、咳痰被迫戒烟,但其后5~10年仍然逐渐呈现活动后气短,劳动能力下降才引起重视。此时肺功能已明显损害(重度肺气肿),疾病进展迅速,多在首次住院3~5年死亡。HRCT显示明显的肺气肿,常有多发肺大疱。相对于BB型,除病程晚期外,感染不是PP型患者的主要问题,可一旦感染常为肺实质炎症,形成多发空腔样改变,痰液引流困难,病死率极高。因此,谈论AECOPD抗菌药物治疗必须充分认识患者肺部具体情况。

姚婉贞教授(北京大学第三医院呼吸内科):抗菌药物在AECOPD患者应用争议大、指导意见不具体的关键在于患者个体差异大及研究结果的多样性。除了Anthonisen分型外,Hirschmann提出至少应在下列标准中得到若干证据,才能说明细菌在AECOPD中的作用:①这种细菌的分离率在急性加重期较缓解期更高(流行优势);②在急性恶化期慢性定植患者细菌浓度更高;③血清学试验应显示在急性加重期出现免疫学反应;④疫苗预防应可以减少其发作频率;⑤支气管活检病理组织上应显示相应病原菌的侵袭和符合该种细菌感染引发的炎症反应;⑥含安慰剂的对照试验应显示抗菌治疗能缩短急性加重的病程和减轻严重程度;⑦抗菌治疗的症状改善应与细菌清除相符,临床治疗的成功应与所使用药物的抗菌活性相关,亦即所分离细菌应对所采用的抗菌药物敏感。按这些标准衡量,目前的研究资料均不能确切地证明细菌感染在AECoPD中的致病作用。这一方面体现出临床研究与基础科研的差异,同时提醒我们规范AECOPD治疗的必要性与迫切性。除了大家熟悉的细菌阈值假说外,近来新型菌株假说受到关注。一项历时81个月的研究显示,稳定期存在的定植菌在AECOPD时并未增长,而某些新型菌株(如流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌)的出现与AECOPD相关,预示下呼吸道新致病菌株的获得或菌株抗原决定簇的改变成为AECoPD的感染诱因。

王长征教授(解放军第三军医大学附属新桥医院呼吸内科):尽管GOLD并未给出AECOPD时抗菌药物应用的具体指导建议,国内临床用药指征相对宽泛,但由于患者个体差异较大,而感染征象又常常在不同阶段存在,适当抗感染治疗有必要性。同时,欧洲有研究显示即使轻中度肺气肿患者急性加重期应用抗菌药物亦可使患者受益(较安慰剂组恢复快)。

施毅教授(南京军区总医院呼吸内科):AECOPD抗菌药物治疗应该有适应证。国内研究发现有50%的AECOPD患者未经抗菌药物治疗亦能恢复;临床上确实有许多患者只是在上呼吸道病毒样感冒后喘息加重甚至住院,即使喘息明显也并无咳痰增加,通常经解痉平喘、适当激素治疗缓解;同时许多轻中度患者下呼吸道检出菌极可能属于定植菌,如果没有脓痰等证据理论上无抗菌药物使用指征。

2AECOPD下呼吸道病原学特点

施毅教授:AECOPD病原学检测还存在许多问题,但根据目前研究还是了解其基本规律。如前所述,约50%的AECOPD有上呼吸道病毒感染过程,其中鼻病毒与呼吸道合胞病毒感染为主;50%患者可检出下呼吸道致病菌,细菌种类与病情、病程、肺功能、既往治疗均相关。如轻中度肺气肿患者加重期检出菌以流感嗜血杆菌(包括副流感)、肺炎链球菌及卡他莫拉菌为主;重度以上肺气肿除上述菌外,大肠埃希菌、变形杆菌、肺炎克雷伯菌比例增加;而机械通气患者,特别是晚期迟发型通气机相关性呼吸道感染则以铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌及嗜麦芽窄食单胞菌为主。而且随着耐药菌逐渐增加,感染控制趋于困难。国内有报道,AECOPD下呼吸道检出菌中革兰阴性杆菌65.69%,其中肺炎克雷伯菌17.64%,铜绿假单胞菌15,68%,大肠埃希菌11.76%;革兰阳性球菌28,43%,其中肺炎链球菌11.76%,金黄色葡萄球菌5,88%;第3位为真菌(5,88%),以白色念珠菌和酵母样真菌为主。而按照发生感染时机分析,院内感染者革兰阴性杆菌中铜绿假单胞菌比社区感染者明显增加(24.31%vs5.96%)。国外报道,重症慢性支气管炎急性加重期流感与副流感嗜血杆菌检出率为39%,丽轻症患者高达76%,提示其在COPD患者感染中的地位。国内外报道基本上把鲍曼不动杆菌作为迟发型呼吸机相关性肺炎或下呼吸道感染的检出菌,包括AECOPD机械通气患者。

3AECoPD抗菌药物治疗策略

姚婉贞教授(北京大学第三医院呼吸内科):与支气管扩张剂及激素使用一样,抗菌药物被证明对AECOPD的作用。其目的是减少AECoPD的发病次数,延长两次急性发作的间期,迅速改善患者症状,改善肺功能,早期诊断并给予适当的抗菌药物进行治疗,从而减缓疾病进展,降低病死率。如前所述,部分AECOPD患者难以获得有价值的下呼吸道分泌物,无从明确病原菌,而许多患者痰液中先后甚至同时检出多种菌,难以确定真正的致病菌。迄今,临床医师也只能结合临床与微生物检测报告及治疗效果综合评定,不断调整抗菌药物。因此,我们必须学会认识感染性疾病的规律,熟悉微生物致病的临床特点,认真对待下呼吸道标本获取与细菌培养鉴定。细致观察呼吸道分泌物性状,必要时支气管镜检查获取可能的特殊病原体。

蔡柏蔷教授:AECOPD抗菌药物的应用指征仍然存在争议。推荐AECOPD患者接受抗菌药物治疗的指征:①AECOPD患者同时出现以下3种症状:呼吸困难加重、痰量增加和痰液变脓;②患者仅出现以上3种症状中的2种但包括痰液变脓这一症状;③严重的急性加重,需要有创或无创机械通气。3种临床表现出现2种加重但无痰液变脓或者只有1种临床表现加重的AECoPD一般不建议应用抗菌药物。这个建议易于接受但稍欠严谨。

施毅教授:2011年GOLD建议AECOPD的初期经验抗菌治疗核心原则基于流行病学调查的分层治疗。例如轻中度患者应用阿莫西林(加或不加克拉维酸),大环内酯类或四环素类;大部分二代头孢(头孢克洛除外)、三代头孢以及氟喹诺酮类药物均对流感嗜血杆菌(包括产酶菌株)有较好抗菌活性,适于重度AECOPD患者。这些建议与国内专家体会有差异。首先阿莫西林治疗AECOPD经验不多,效果也并不理想;肺炎链球菌对大环内酯类的耐药率较高;很少单独用于AECOPD住院患者;除强力霉素应用于特殊感染外,四环素类基本上已退出临床视野。⒛11年ER吖ESCMID下呼吸道感染指南对无铜绿假单胞菌感染危险因素患者推荐用药为阿莫西林/克拉维酸或者左氧氟沙星/莫西沙星(左氧氟沙星,750mg/d或500mg,2次/d),并指出适于AECOPD患者。但左氧氟沙星的用量明显高于国内产品说明书建议(200mg,2次/d),即使修改的给药方法也只是500mg,1次/d。国内频繁使用抗菌药物,COPD患者单一使用的疗效需要观察。同样,上述指南对存在假单胞菌属感染风险的患者建议给予环丙沙星口服或静脉点滴头孢他啶,碳青酶烯类,哌拉西林/他唑巴坦中任何一种。同时指南指出包含以下2项患者考虑铜绿假单胞菌感染:近期有住院史;频繁使用抗菌药物(1年超过4个疗程以上);或近3个月使用过抗菌药物;重度患者(FEV1%pred(3o%);患者口服固醇类(过去2周内每天服用强的松龙)10mg)。如果将GOIPD策略与我国国情结合,建议在有感染性痰液前提下,门诊患者可以选择口服左氧氟沙星,50Omg/d或莫西沙星400mg/d;一代或二代头孢菌素静脉点滴;普通住院患者加酶抑制剂半合成青霉素或二、三代头孢菌素静脉点滴,亦可选择莫西沙星40Omg∷d静点;初人ICU机械通气患者加酶抑制剂半合成青霉素或二、三代头孢菌素静脉点滴,必要时联合氨基糖苷类抗菌药物或呼吸喹诺酮类;重症COPD合并明确肺炎,特别是有多发空腔样改变时可能需要碳青霉烯类抗菌药物;胸部CT伴随支气管扩张时侧重选择抗铜绿假单胞菌药物。终末期COPD患者气道感染严重、或迟发型呼吸机相关性肺炎或下呼吸道感染非发酵菌感染机会增加。几种主要致病菌包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌及嗜麦芽窄食单胞菌。除个别情况外,一般经细菌培养2次以上阳性且具有该类菌感染危险因素,并能除外定植状态才施行治疗。针对铜绿假单胞菌可以选择前4类中任何一种联合5、6类之一。①青霉素类:哌拉西林、美洛西林、阿洛西林钠;②头孢菌素类:头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟;③酶抑制剂合剂:头孢哌酮一舒巴坦钠,哌拉西林一三唑巴坦或替卡西林-克拉维酸;④碳青霉烯类:亚胺培南、美罗培南、帕尼培南;⑤氟喹诺酮类:环丙沙星、左氧氟沙星;⑥氨基糖苷类:阿米卡星、依替米星。针对嗜麦芽窄食单胞菌可以选择:①SMZTMP;②β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂合剂(头孢哌酮/舒巴坦、替卡西林/克拉维酸);③氟喹诺酮类(环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星);④四环素类(米诺环素、多西环素);⑤甘氨酰环素类(替加环素);⑥黏菌素(如多黏菌素E、多黏菌素B)。选择口服或静脉给药取决于患者临床情况以及急性加重的严重程度。如果临床稳定可在用药3~5d后改为序贯治疗(静脉给药改为口服给药)。AECoPD抗菌治疗疗程为7~10d。

阎锡新教授:关于鲍曼不动杆菌感染在ECOPD中地位的探讨。由于AECOPD基本收治在呼吸ICU,终末期COPD难免撤机困难,此时会反复检出多耐药甚至广泛耐药鲍曼不动杆菌。我国13家教学医院HAP病原学调查发现鲍曼不动杆菌为HAP的主要检出菌,其中相当多病例是ECC)PD患者。如果反复检出该菌,且痰液呈白色污浊脓性或影像学有肺炎表现,针对其他细菌治疗无效应考虑为致病菌。建议参照《热病》手册选择下列药物:碳青霉烯类敏感时首选亚胺培南/西司他丁或美罗培南,各选舒巴坦钠;碳青霉烯类耐药时首选多黏菌素E或替加环素,联合舒巴坦钠。疗程5~4d。

姚婉贞教授:在前述“细菌阈值假说”的基础上OPD抗菌治疗新策略要求既要关注患者短期疗效.还要关注患者长期预后,包括减少AECOPD频率,延长两次发作间期,延缓病情进展。MO⒏AC,OPD抗菌治疗新策略要求既要关注患者短期疗研究显示口服莫西沙星(400mg,qd,疗程5d)治疗慢性支气管炎急性加重患者比标准治疗方案(阿莫西林500mg,ud,或克拉霉素500mg,bid,或头孢呋辛酯250mg,bid,疗程均为7d)疗效更佳。莫西沙星组患者的临床治愈率明显高于标准治疗组。莫西沙星组患者至下次出现急性加重的间隔为132,8d,明显长于标准治疗组的118.0d。MOsAIC研究结果显示,与标准治疗方案相比,莫西沙星组可能对气道内细菌的杀灭程度更彻底,因此获得了更长的缓解期。该结果从细菌阈值理论的角度解释了选择能引起AECOPD主要病原体的抗菌药物可有效降低气道内的细菌负荷,从而减少COPD的急性发作次数和改善患者预后。新近结束的Pulse研究,旨在探讨COPD缓解期预防性使用莫西沙星间歇脉冲疗法是否可减少AECOPD而不引起细菌耐药。研究纳人1132例稳定期COPD患者,随机接受莫西沙星口服400mg,qd,或口服安慰剂,疗程均为5d,每§周重复1次,共6次。结果显示,莫西沙星组对于有脓性或黏液脓性痰患者具有良好的疗效。关于COPD稳定期抗菌药物的应用存在着很大争议,因此仍需进行大量的临床研究。

4 小结

首先AECOPD受到较前更多的关注。但由于个体差异较大,许多诊断与治疗的细节难以给出具体指导。专家建议下列几点值得参考。①AECOPD的界定应以喘咳症状明显加重、气道阻塞(FEVl)明显降低,明显影响日常生活,需要经医师强化治疗才能逐渐缓解,通常需要加用抗菌药物、激素甚至住院治疗。②AECOPD以短效、速效支气管扩张剂联合激素治疗为主。以口服为主的全身激素治疗10~14d有助于较快恢复肺功能,缓解咳喘症状。③抗菌药物治疗有益于AECOPD恢复。具体指征为咳喘加重伴脓性痰液。抗菌药物选择结合COPD及AECOPD严重程度、肺部影像、血气分析与痰液性状,参考微生物学。轻中度患者以左氧氟沙星、莫西沙星,半合成青霉素或一、二代头孢菌素为主;重度与极重度患者以二、三代头孢菌素、加酶抑制剂半合成青霉素为主;发展至明确重症肺炎或呼吸机相关性下呼吸道感染可能需要碳青霉烯类;明确的非发酵菌感染依据药敏情况选择。轻症口服,重症患者静脉-口服序贯治疗。一般患者抗菌药物疗程5~10d。④气道阻塞严重,影响通气功能患者适时选择无创或有创通气治疗。发挥呼吸专业特长,适当放宽无创通气指征有益于降低插管率;有创通气患者尽量保持自主呼吸并强化排痰训练;一旦感染控制且恢复排痰能力,应积极实施有创一无创序贯通气治疗。