利福霉素致药物性溶血的临床特点和防治

1965年利福平开始将利福霉素应用于临床，其主要不良反应为消化道反应及肝损害，引起免疫性溶血性贫血较罕见。1985年王永才首次报道口服利福平诱发溶血性贫血1例[1]。2003年吕群首次报道 1例利福喷丁引起的溶血反应[2]。随着利福霉素在结核病和一些难治性感染上的应用，对其所引起的药物性溶血应引起临床关注。

1 临床资料

本文使用CHKI期刊全文数据库，以利福平、利福喷丁、利福布汀、溶血，共检索到25例利福霉素导致的溶血性贫血病例，其中4例由利福喷丁引起，其余均由利福平导致溶血性贫血的病例。对其年龄、性别、过敏史、原患疾病、用药情况及急性溶血发生时间等进行分类统计。

2 结果

2.1 年龄与性别分布：25例中，男14例，死亡1例。女11例，死亡2例。年龄最小7个月，最大78岁。结果见表1。

2.2 时间分布：以前未曾使用过该类药物为首次用药，停药后再次使用同一药物或同一类药为再次用药。结果见表2。

2.3 给药剂量、途径和合用情况：分析出现不良反应的利福霉素日剂量，见表3。25例中只有1例是外用途径给药，其余均为口服给药。单用利福霉素类只有2例，其余均为联合用药，多为 INH、EMB、PZA，此外还有链霉素、对氨基水杨酸、左氧氟沙星等。利福霉素致急性溶血日剂量结果见表3。

2.4 原患疾病与过敏史：所患疾病多数诊断为结核，少数诊断为急性中毒性菌痢、皮肤疖肿等。25例中只有1例既往有药物过敏史，其余否认药物过敏史或不详。

2.5 急性溶血的临床表现、特点及转归：25例患者中有5例在首次服用利福霉素就出现流感样头痛头昏、自觉不适、发冷及胃肠道反应等前驱症状。继之出现乏力、腰部酸痛、淡红色尿或酱油样尿。使用后当天出现血尿12例，其中5例于输液后 2～4 h出现血尿。查体：患者面色苍白，呈轻中重度贫血貌，皮肤、巩膜伴或不伴有黄染。实验检查血红蛋白低，尿潜血 (+++)～（++++），尿蛋白（+）～（++++），血总胆红素和游离胆红素升高。同时在25例病例中伴发急性肾损害9例，肝损害7 例，肝肾同时受累6例，血小板减少5例，脾大1例。处理：立即停用利福霉素，给予糖皮质激素、碱化尿液、血液透析、输注洗涤红细胞等。转归：最短的在2～3 d后恢复，长的需要2～4周，有的甚至更长。4例治疗无效死亡。

2.6 急性溶血死亡情况：4例死亡病例中，其中1例男，32岁，肺结核，以抗结核板式药物隔日服药治疗，于第6次服药1 h后有严重的腰背及四肢酸痛，伴头痛、呕吐、寒战，随后高热、面色苍白和黄疸。停用抗结核药物，碱化尿液、输洗涤红细胞、激素及对症处理，8 h后终因溶血反应较重而死亡。另外1例患者女， 46岁，骨结核，利福平450 mg/d，顿服。服用1年，停药3个月后因不适再次服用，空腹服用利福平2粒（300 mg），2 h后出现发热、恶心、呕吐、神志恍惚，同时发现酱油色尿50 ml。给予少量输新鲜血、白蛋白、激素、利尿合剂、腹膜透析等抢救无效死亡。第3例患者女，48岁，诊断为继发性肺结核，既往曾服用过利福平，剂量不详，此次入院给予利福喷丁0.45 g，2次/周，口服，第3次给药后，患者于当日下午突然出现恶心、呕吐、寒战、发热、腰痛，次日，仍有恶心、呕吐。碱化尿液，抗炎，血液透析，几天后死亡。另有1例为7个月小儿，以中毒性菌痢收入院，入院口服利福平50 mg，2次/d，次日，发现患儿面色苍白，尿呈酱油色。即停用利福平，给激素、碱性液、输血治疗，终因病情危重，抢救无效死亡。

3 讨论

3.1 利福霉素导致溶血反应临床特点：在25例利福霉素致药物性免疫性溶血性贫血的病例中，除1例有药物过敏史，其余否认药物、食物过敏史、否认蚕豆病史、否认家族遗传病史。其中有 5例在首次服用利福霉素就出现流感样综合征。血红蛋白低于正常值。表1示利福霉素引起免疫性溶血性贫血的患者中从年龄上看，女性以≥60岁为主，男性则偏向年轻化。从溶血出现的时间看，停药后再次使用利福霉素出现溶血的时间较早，多在用药数小时后出现症状，与利福平的药物半衰期接近；而首次使用一般出现较晚，多在12 h以后。25例患者均使用常规剂量的利福霉素，且不同药物日剂量均可出现溶血，表明溶血与药物剂量无关，可能与既往不规律使用利福霉素有关。利福霉素致药物性免疫性溶血性贫血严重者可累及急性肝肾损害以及血小板减少等多脏器损害[3-4]。

3.2 利福霉素导致溶血反应机制：多项研究表明，利福霉素引起的溶血性贫血属于免疫复合物型。利福平致溶血性贫血可能是通过刺激自身抗体或药物依赖性抗体引起致急性溶血。由于此种免疫复合物很容易从红细胞膜上分离，再吸附于其他红细胞上，故少量药物也可导致大量红细胞破坏，这可以解释溶血程度与药物剂量无关。另有研究发现利福平可以诱导红细胞衰亡或红细胞自杀性死亡，通过增加细胞内Ca2+引起细胞收缩，同时刺激神经酰胺生成，使细胞膜内侧的磷脂酰丝氨酸翻转到外侧，巨噬细胞表面具有识别磷脂酰丝氨酸的受体识别进入衰亡程序的红细胞，然后吞噬并降解红细胞，从而导致溶血。

3.3 防治措施：抗生素致药物溶血性贫血中以利福平最多见。对于服用利福平有过敏史及有不适症状者，尤其是在服药期间出现流感样症状的患者应格外关注，在服药期间，应密切注意监测血、尿常规及肾功能的变化，注意将利福平肾脏排出桔红色尿与肾功能衰竭酱油色尿加以区别，而且最好不要再使用利福喷丁。此外必须遵循规则用药，谨防利福霉素不规律用药引起的溶血性贫血等不良反应的发生。

4 参考文献

[1] 王永才,周曹华,宗淑云.口服利福平诱发溶血性贫血1例报告[J]. 中国医院药学杂志,1985,5(11):497.

[2] 吕 群.利福平及利福喷汀致溶血性贫血1例[J].中华结核和呼吸杂志,2003,26(4):243.

[3] 唐国建,蒲德利,王黔宇.抗结核板式药致急性溶血1例及文献复习[J].临床肺科杂志,2007,12(4):416.

[4] 王 宁,刘颖慧.利福平诱导利福喷丁致溶血尿毒症综合征1例 [J].中国医药导报,2012,9(12):114.

[收稿日期：2013-04-24 编校：苏建东]