雾化吸入布地奈德混悬液治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期疗效分析

　　作者：张立,林勇　　作者单位：东南大学附属中大医院 呼吸科，江苏 南京 210009

　　【摘要】目的 观察布地奈德混悬液治疗慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者的临床疗效并探讨其使用剂量。方法 将60例AECOPD患者随机分为3组：布地奈德1mg组(20例)予雾化吸入布地奈德混悬液1mg(3次•d-1)及常规治疗;布地奈德2mg组(20例)予雾化吸入布地奈德混悬液2mg(3次•d-1)及常规治疗;甲基泼尼松龙组(20例)予静脉应用甲基泼尼松龙40mg(1次•d-1)及常规治疗。治疗前后分别观察患者的呼吸困难评分、肺功能、血气分析参数、空腹血糖、住院天数以及不良反应。结果 雾化吸入布地奈德混悬液2mg 3次•d-1可以明显改善AECOPD患者的呼吸困难评分、肺功能以及血气分析参数，与甲基泼尼松龙治疗效果比较，差异无统计学意义，且不良反应少。结论 雾化吸入布地奈德混悬液与全身应用糖皮质激素相比治疗AECOPD临床疗效确切，安全性高。

　　【关键词】 慢性阻塞性肺疾病;急性加重期;布地奈德混悬液

　　慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种以气流受限为特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。糖皮质激素具有强大的抗炎作用，经过大量的研究已证实，COPD稳定期长期应用糖皮质激素吸入治疗可减少急性加重频率，改善生活质量;COPD加重期住院患者亦宜在应用支气管舒张剂基础上，短期内口服或静脉滴注糖皮质激素[1]。但对于慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者全身应用糖皮质激素难免产生副作用。本研究就AECOPD能否用雾化吸入糖皮质激素替代全身应用以及雾化吸入糖皮质激素剂量如何掌握进行初步探讨。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　选取2008年1月至2008年12月在我院住院的AECOPD患者60例作为研究对象。其中男44例，女16例;年龄53～78岁，平均(65.7±5.6)岁;所有患者均符合中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组2007年制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》中AECOPD的诊断标准。患者均行心电图、肝肾功能检查以排除严重心、肝、肾等疾病;排除有糖尿病合并症的患者;行动态血浆皮质醇浓度测定排除继发性肾上腺皮质功能减退;排除入院前1个月内病情急性加重或1个月内使用过全身糖皮质激素治疗的患者;排除COPD急性加重伴有严重Ⅱ型呼吸衰竭以及严重感染需收入重症监护病房治疗的患者。60例患者随机分为3组，布地奈德1mg组(20例)予雾化吸入布地奈德混悬液1mg(3次•d-1)及常规治疗;布地奈德2mg组(20例)予雾化吸入布地奈德混悬液2mg(3次•d-1)及常规治疗;甲基泼尼松龙组(20例)予静脉应用甲基泼尼松龙40mg(1次•d-1)，5 d后改为口服并逐渐停药，同时行常规治疗。3组患者间性别、年龄、体重指数、肺功能及血气分析结果比较差异无统计学意义(P>0.05),见表1。表1 3组患者的性别、年龄及体重比较(x-±s，n=20)

　　组别性别男女年龄/岁体重指数/kg•m-2布地奈德1mg组17365.8±5.221.3±6.4布地奈德2mg组12867.2±5.820.8±3.2甲基泼尼松龙组15564.1±5.523.4±5.1P值>0.05>0.05>0.05

　　1.2 治疗方法

　　3组患者均给予控制性氧疗，抗感染、化痰治疗及喘乐宁、爱全乐雾化吸入扩张支气管等常规治疗。

　　1.3 观察指标

　　3组患者于治疗前及治疗第7天分别进行以下项目检测：(1)功能性呼吸困难分级;(2)第一秒用力呼气容积(FEV1 )占预计值的百分比;(3)空腹血糖(FBG);(4)血气分析;(5)患者的住院天数以及不良反应，如黑便、胃部不适等胃肠道反应，声音嘶哑、咽痛、口腔白色念珠菌感染等口咽部症状。如出现不良反应及时记录并进行分析，并采取相应的治疗措施。

　　1.4 功能性呼吸困难分级

　　0级：除非剧烈活动，无明显呼吸困难;1级：当快走或上缓坡时有气短;2级：由于呼吸困难比同龄人步行得慢，或者以自己的速度在平地上行走时需要停下来呼吸;3级：在平地上步行100m或数分钟后需要停下来呼吸;4级：明显的呼吸困难而不能离开房屋或者当穿脱衣服时气短。

　　1.5 统计学处理

　　所有数据均以x-±s表示，组间比较采用q检验，治疗前后比较采用配对t检验。所有数据用SPSS 13.0软件进行处理。P<0.05表示差异有统计学意义。

　　2 结 果

　　3组患者治疗前后呼吸困难评分、肺功能、血气分析参数、空腹血糖以及3组患者平均住院日的比较见表2、3、4。表2 治疗前、后呼吸困难评分及肺功能比较与治疗前比较，*P<0.05;与布地奈德1 mg组治疗后比较，#P<0.05;与布地奈德2 mg组治疗后比较，▲P>0.05表3 治疗前、后血气分析参数比较注：1 mmHg=0.133 kPa

　　与治疗前比较，*P<0.05;与布地奈德1 mg组治疗后比较，#P<0.05;与布地奈德2 mg组治疗后比较，▲P>0.05表4 住院天数以及治疗前后空腹血糖比较与治疗前比较，*P<0.05;与甲基泼尼松龙组治疗后比较，△P<0.05由表2、3、4可见，(1)3组患者间治疗前呼吸困难评分、FEV1%、PaO2及空腹血糖比较差异无统计学意义(P>0.05);(2)布地奈德1mg组患者治疗7d后与治疗前比较，呼吸困难评分、FEV1%、PaO2差异有统计学意义(P<0.05)，空腹血糖差异无统计学意义(P>0.05);布地奈德2mg组患者变化同布地奈德1mg组。甲基泼尼松龙组患者治疗7d后与治疗前比较,呼吸困难评分、FEV1%、PaO2及空腹血糖比较均有统计学意义(P<0.05 );(3)治疗后布地奈德1mg组与布地奈德2mg组比较，呼吸困难评分、FEV1%、PaO2差异有统计学意义(P<0.05)，但空腹血糖差异无统计学意义(P>0.05)，布地奈德2mg组与甲基泼尼松龙组比较呼吸困难评分、FEV1%、PaO2差异无统计学意义(P>0.05)，但空腹血糖差异有统计学意义(P<0.05);(4)3组患者住院天数差异无统计学意义(P>0.05)。布地奈德1mg组与布地奈德2mg组患者均未出现血糖增高、黑便、胃部不适以及口腔白色念珠菌感染等不良反应，布地奈德2mg组有1例(5%)出现声音嘶哑、咽痛症状，经加强碳酸氢钠稀释后漱口症状好转。甲基泼尼松龙组有3例(15%)患者出现血糖升高，治疗结束停药后好转;1例(5%)患者出现胃部不适，加用抑制胃酸药物后症状缓解;2例(10%)患者出现失眠。

　　3 讨 论

　　目前普遍认为COPD以气道、肺实质和肺血管的慢性炎症为特征，在肺的不同部位有肺泡巨噬细胞、T淋巴细胞(尤其是CD+8)和中性粒细胞增加，部分患者有嗜酸性粒细胞增多。激活的炎症细胞释放多种介质，包括白三烯B4(LTB4)、白细胞介素8(IL8)、肿瘤坏死因子α(TNFα)和其他介质。这些介质能破坏肺组织结构和(或)促进中性粒细胞炎症反应。COPD的各种危险因素都可产生类似的炎症过程，从而导致COPD的发生[1]。

　　糖皮质激素主要通过抑制中性粒细胞、巨噬细胞及嗜酸性粒细胞等的活化，抑制磷酸脂酶A2的活性，减少花生四烯酸的形成，抑制白三烯和前列腺素介质合成和释放，干扰各种细胞因子和血小板活化因子等介质引起的炎症反应来发挥其强大的抗炎作用。因此,对于AECOPD，全身应用糖皮质激素的疗效已经得到了广泛的认可。本研究中20例患者在AECOPD静脉使用糖皮质激素后，呼吸困难评分、肺功能以及PaO2均得到了显著改善(P<0.05)。然而全身应用糖皮质激素副作用较多，会导致血糖升高、胃肠道反应甚至出血、骨质疏松、肌纤维变性或坏死、继发感染、肾上腺皮质功能不全等不良反应，尤其是对于老年患者以及有基础疾病的患者，其不良反应尤为突出。本研究中甲基泼尼松龙组治疗后有3例(15%)出现血糖升高，血糖明显高于治疗前，且与雾化吸入布地奈德混悬液组治疗后血糖比较有显著差异，1例(5%)出现胃部不适，2例(10%)出现失眠的不良反应。有研究[2]报道，甚至单独1次全身应用糖皮质激素也会使老年肺部疾病患者增加病理性骨折的几率。尽管如此，全身应用糖皮质激素的累积剂量是其产生不良反应的决定性因素。对于COPD患者而言，随着病情的进展，其急性加重的次数会逐渐增多，且越来越频繁，因此，他们将可能接受更多剂量的全身糖皮质激素，从而使其副作用产生的机会亦大大增加。对于此类患者，临床医生在治疗时常常处于两难的境地。而雾化吸入糖皮质激素的副作用主要是其局部的作用，如口咽部念珠菌的感染、声音嘶哑等。本研究中雾化吸入布地奈德混悬液组治疗后血糖与治疗前无明显差异，且治疗后不良反应较少，主要为咽喉不适以及声嘶等，嘱患者雾化吸入后彻底漱口，不良反应均可缓解。且雾化吸入布地奈德混悬液2mg (4ml) 3次•d-1与全身应用甲基泼尼松龙40mg 1次•d-1比较，在改善肺功能、血气分析结果、临床症状以及住院天数上差异无统计学意义。本研究结果表明，对于AECOPD的患者，在排除严重心、肝、肾等疾病以及严重Ⅱ型呼吸衰竭的情况下，可予以雾化吸入糖皮质激素替代全身应用糖皮质激素，以减少全身不良反应。

　　另外，对于不同剂量和用法的糖皮质激素，其作用机制和途径不完全相同[34]。糖皮质激素通过细胞膜进入胞浆并与胞浆内的糖皮质激素受体结合形成糖皮质激素受体复合物，后进入细胞核，与DNA上的糖皮质激素受体反应元件结合，促进抗炎蛋白的合成，并抑制促炎蛋白的合成。如抑制TNF、IL1β、IL2、IL6等mRNA转录，启动IκBmRNA转录。这个过程是高动力的，起效慢，是糖皮质激素的经典作用途径。而非经典途径则可通过与糖皮质激素受体结合后的非基因效应、与膜受体结合后的生化效应和嵌入细胞膜后所产生的理化效应而发挥作用，起效快。激素与其相应细胞膜受体mGR结合后，通过第二信使(Ca2+、IP3、cAMP、PKC等)介导的信号转导通路，促发一系列与基因调节相关或不相关的胞内效应。另外有理论认为使用大剂量糖皮质激素治疗时，短期内即产生显著疗效的部分机制为大量的糖皮质激素溶解于细胞膜、线粒体膜等双层脂质膜中，影响细胞膜磷脂微环境及膜内离子通道蛋白的功能，抑制Ca2+离子的跨膜转运，降低胞浆中Ca2+ 浓度，从而阻断免疫细胞的活化和功能的维持，控制炎症，迅速改善症状。目前有研究[56]结果显示，糖皮质激素细胞膜受体的数量和结合力均小于细胞浆受体，因此，需要足量激素才能有效启动膜受体效应。本研究结果显示，雾化吸入布地奈德混悬液1mg (2ml)3次•d-1与雾化吸入布地奈德混悬液2mg(4ml) 3次•d-1以及全身应用甲基泼尼松龙40mg 1次•d-1比较，在改善肺功能、血气分析结果、临床症状上差异有统计学意义。而雾化吸入布地奈德混悬液2mg (4ml) 3次•d-1与全身应用甲基泼尼松龙40mg 1次•d-1比较，在改善肺功能、血气分析结果、临床症状以及住院天数上差异无统计学意义。因此，在考虑使用雾化吸入替代全身应用糖皮质激素的情况下，布地奈德混悬液2mg (4ml) 3次•d-1与甲基泼尼松龙40mg 1次•d-1疗效相近。

　　本研究在入组患者的选择上排除了严重心、肝、肾等疾病，严重呼吸衰竭以及严重感染等情况，因此，对于有合并症的以及严重的AECOPD患者，糖皮质激素使用的方式以及剂量还有待于进一步的研究。另外，到目前为止，关于雾化吸入布地奈德混悬液的有效性及安全性的研究中，其有效观察指标中尚没有包括导致COPD产生的一些重要炎症因子，如白细胞介素8(IL8)、肿瘤坏死因子α(TNFα)等[7]，在今后的研究中亦可以从以上炎症因子的角度出发，使我们更好地了解COPD以及其急性加重的病理机制，并使雾化吸入糖皮质激素的有效性得到进一步的认识。

　　【参考文献】

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