依达拉奉治疗蛛网膜下腔出血的疗效观察

　　作者：王建明,汪琦,王岚,曾晓云　　作者单位：湖北武汉,武汉市普爱医院神经内科

　　【摘要】目的 探讨依达拉奉对蛛网膜下腔出血治疗作用。方法 将武汉市普爱医院2005年3月-2007年3月66例蛛网膜下腔出血的住院患者随机分为两组：依达拉奉组34例，给予依达拉奉30mg静滴，每日2次，连续滴注14天;对照组32例，给予常规治疗。30天后对患者进行评价。结果 依达拉奉组30天治疗后治疗组较对照组总有效率明显升高(P<0.05);依达拉奉组脑血管痉挛和迟发性脑梗死的发生率明显低于对照组，两组比较差异有显著性(P<0.05);依达拉奉组神经功能缺损评分明显降低，两组比较差异有显著性(P<0.05)。结论 依达拉奉能明显改善蛛网膜下腔出血患者预后。

　　【关键词】 蛛网膜下腔出血;依达拉奉; 治疗

　　Observation on therapeutic effect of edaravone on subarachnoid hemorrhage WANG Jian-ming，WANG Qi,WANG Lan,et al. Department of Neurology，Pu’ai Hospital of Wuhan City，Hubei 430033，China

　　【Abstract】 Objective To explore the therapeutic effect of edaravone on subarachnoid hemorrhage (SAH). Methods 66 patients with SAH admitted to our hospital from March 2005 to March 2007 were randomly divided into two groups. The edaravone group (n=34) were treated with edaravone 30 mg ,intravenously guttae ，twice a day ，for 14 days besides routine therapy，and the control group (n=32) were treated only with routine therapy.30 days later all patients were given evaluation.Results The total efficiency rate in the evaluation group were significantly higher than that in the control group(P<0.05). The incidence rate of cerebral vasospasm (CVS) and delayed cerebral ischaemia (DCI) in the evaluation group were lower than that in the control group，showing a significant difference (P<0.05). The neurologic impairment scores in the evaluation group were obviously lower than those in the control group(P<0.05).Condusion Evaluation can evidently improve the neurological function and the therapeutic outcomes after SAH.

　　【Key words】 subarachnoid hemorhage; edaravone; therapy

　　蛛网膜下腔出血(SAH)是最常见的脑血管意外之一，脑血管痉挛(CVS)是其最严重的并发症，常引起严重的局部脑组织缺血，甚至导致迟发性脑梗死(DCI)，成为致残和致死的主要原因。依达拉奉是一种新型自由基清除剂，具有治疗蛛网膜下腔出血后所致脑血管痉挛的药理作用。本研究旨在观察应用依达拉奉治疗SAH的临床效果。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 2005年3月-2007年3月在我科收治的首发SAH患者66例，其中男36例，女30例，年龄32～65岁,平均41.2岁。全部SAH病例均符合全国第四届脑血管病会议制定的诊断标准[1]，并经头颅CT证实;孕妇、严重肾功能障碍(血清肌酐>200mmol/L)，Ⅱ度或Ⅲ度心脏传导阻滞者除外。按治疗方法分为依达拉奉组(n = 34) 和对照组(n=32)。两组患者在年龄、性别、既往史、出血量CT 评分、经颅多普勒(TCD) 探测的大脑中动脉(MCA) 流速基础值以及用药前Hunt - Hess分级等方面，经统计学处理差异无显著性。

　　1.2 治疗方法 两组均采用常规治疗包括止血、降低颅内压、尼莫地平片(60mg/6h)、预防并发症、调整血压、维持水电解质平衡等治疗。依达拉奉组加用：生理盐水100ml 加依达拉奉30mg,快速静脉滴注(2次/d)，共用14 天。密切观察患者的生命体征和心、肝、肾功能，注意不良反应并采取相应措施。观察时间为发病后30天内。

　　1.3 疗效标准 显效：无神经症状和神经系统局限体征，Hunt-Hess分级达到Ⅱ级以上者(包括Ⅱ级)，CT未见新的脑梗塞区，TCD或DSA无CVS。有效：神经症状与体征明显改善，Hunt-Hess分级上升Ⅰ级，CT未见新的脑梗塞区，TCD比用药前CVS有明显改善。显效和有效病例之和为总有效率。好转：神经症状与体征有改善，Hunt-Hess分级无改变，CT未见新的脑梗塞区，TCD有轻度CVS表现或比用药前CVS有所改善。无效：神经症状与体征无改善或加重，Hunt-Hess分级下降，CT可见新的脑梗塞区，TCD有CVS;再发出血;死亡。

　　1.4 再发出血诊断标准 (1)SAH 症状好转后再度加重; (2)除外CVS 和DCI;(3)头颅CT 表现为出血量较上次增多或吸收后再度出现积血。

　　1.5 CVS诊断标准[2] 症状体征方面：(1)SAH症状好转后出现新的症状或加重;(2)意识状态由清醒渐至嗜睡或昏迷;(3)出现神经功能缺损症状、刺激症状和局灶性定位体征;(4)前3项均在24h内缓解;(5)CT除外脑出血和DIC。TCD诊断CVS标准：(1)血流速度明显增快：Vm (MCA平均流速)120～140cm/s为轻度痉挛,140～200cm/s为中度痉挛，>200cm/s为重度痉挛，应当注意当CVS所致血管狭窄达原管径的80%以上时，血流速度反而减慢。SAH后脑底动脉和其远端小动脉痉挛的TCD表现不同，前者表现为Vm与脉动指数(PI)增高，后者表现为PI增高伴Vm降低。(2)血流频谱紊乱或回声频谱。(3)有杂音。(4)受检Vm逐日大幅递增，每日递增超过15cm/s。

　　1.6 DCl诊断标准[3] (1)出现神经功能缺损症状和局灶体征，且24h内无缓解。(2)CT显示与症状体征相对应的低密度灶。(3)TCD显示MCA血流速度正常或轻度降低，但PI下降至<0.9;MCA Vm≥120cm/s;或受检动脉平均血流速度每日递增≥20cm/s;血管痉挛指数(MCA与颈内动脉速度之比>6);相应部位无血流信号或血流信号中断。

　　1.7 神经功能缺损评分 严格按照全国脑血管病会议通过的改良的斯堪的那维亚及爱丁堡脑卒中量表[4]。

　　1.8 统计学方法 所有数据资料均用SPSS11.0软件处理，组间有效率的比较和CVS、DCI的比较采用χ2检验，神经功能缺损评分的比较采用成组t检验。

　　2 结果

　　2.1 疗效比较 依达拉奉组显效率和有效率均高于对照组，差异无显著性，但总有效率显著高于对照组(χ2=3.88，P<0.05)。见表1。表1 依达拉奉组和对照组疗效比较

　　2.2 CVS和DCI发生率的比较 依达拉奉组均高于对照组，但差异无显著性。但CVS和DCI的总发生率明显高于对照组。见表2。

　　2.3 治疗前后神经功能缺损评分的比较 依达拉奉组治疗后的神经缺损评分明显低于对照组，差异有显著性。见表3。表2 依达拉奉组和对照组CVS和DCI发生率的比较表3 依达拉奉组和对照组治疗前后神经 功能缺损评分

　　2.4 副作用 3例患者出现轻度肾功能异常，停止使用后自行回复正常。

　　3 讨论

　　脑血管痉挛是影响蛛网膜下腔出血患者生存率和生存质量的重要因素。近年来随着发病机制研究的不断深入，药物治疗的种类和方法均有新的进展。蛛网膜下腔出血后，蛛网膜下腔的血液和红细胞崩解产物氧合血红蛋白(OxyHb)是发生CVS的第一推动力，其导致脑血管痉挛的一个重要机制就是：蛛网膜下腔内血红细胞溶解过程中氧合血红蛋白自动氧化形成高铁血红蛋白时释放出氧自由基，后者通过一系列自由基链反应衍生出多种自由基，包括羟自由基。这些自由基共同作用于动脉壁，并产生脂质过氧化物，损伤生物膜，影响酶的活性，提高内皮细胞渗透压，升高细胞内Ca2+和1，4，5-三磷酸肌醇水平，使细胞去极化、血管痉挛[5,6]。同时自由基清除抗氧化酶反应性及诱导性明显降低，导致氧自由基和脂质过氧化物不断积累，引起和加重血管痉挛[7]。另外,自由基也是引起血管痉挛继发损害如迟发性脑梗死的重要因素。故氧自由基清除剂既可阻断氧自由基和脂质过氧化物的积累过程导致的脑血管痉挛，又可以减轻痉挛缺血后形成的继发性脑损害，成为治疗蛛网膜下腔出血的新药。

　　依达拉奉是日本新开发的一种新型自由基清除剂，在体内以阴离子形式存在，并可转移一个电子给自由基而产生依达拉奉基团，并且打断脂质过氧化反应链进而保护神经细胞[8] 。大量的实验研究表明，依达拉奉通过捕获羟自由基、抑制脂质过氧化作用、抑制脑细胞(血管内皮细胞、神经细胞)的过氧化作用，从而减轻脑水肿和脑组织损伤，临床试验也表明本品对脑细胞具有保护作用，目前依达拉奉对脑梗死和脑出血的疗效已经得到广泛认可。Tosaka等[9]在狗的蛛网膜下腔出血的模型中发现，依达拉奉对VitC/Fe2+产生的羟自由基所致的血管痉挛则有明显的抑制作用，说明依达拉奉具有治疗蛛网膜下腔出血后羟自由基所致脑血管痉挛的药理作用。

　　本研究发现，依达拉奉治疗蛛网膜下腔出血的有效率(包括显效和有效)明显高于对照组，而神经功能缺损评分在治疗后显著下降，提示应用依达拉奉可以提高蛛网膜下腔出血患者治疗有效率，减少神经功能缺损的发生，显著改善预后。本研究还发现，依法拉奉治疗组CVS和DCI的总发生率明显低于对照组，提示自由基在脑血管痉挛的发病机制中起重要作用，临床使用依达拉奉可有效减少CVS和DCI的发生。综上所述，依达拉奉是一种治疗蛛网膜下腔出血安全有效的新药。

　　【参考文献】

　　1 中华神经科学会.各类脑血管疾病诊断要点.中华神经科杂志,1996，29(6): 379.

　　2 Radanovic M，Scaff M. Use of transcranial Doppler in monitoring cerebral vasospasm secondary to subarachnoid hemorrhage. Rev Assoc Med Bras，2001，47(1): 59-64.

　　3 Jarus-Dziedzic K，Juniewicz H，Wronski J，et al. The relation between cerebral blood flow velocities as measured by TCD and the incidence of delayed ischemic deficits. A prospective study after subarachnoid hemorrhage. Neurol Res，2002，24(4): 582-592.

　　4 蒲传强，朗森阳，吴卫平.脑血管病学.北京:人民军医出版社，1999， 529.

　　5 Sakaki S，Kuwabara H，Ohta S. Biological defence mechanism in the pathogenesis of prolonged cerebral vasospasm in the patients with ruptured intracranial aneurysms. Stroke，1986,17(2): 196-202.

　　6 Kim I， Leinweber BD， Morgalla M ，et a1. Thin and thick filament regulation of contractility in experimental cerebral vasospasm. Neumsurgery，2000，46(2): 440-447.

　　7 Kassell NF，Haley EC，Appersen-Hansen C，et al. Randomized double-blind，vehicle-controlled trial of tirilazad mesylate in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a cooperative study in Europe，Australia and New Zealand. J Neurosurg，1996，84: 221-228.

　　8 Nakamoto N，Tada S，Kameyama K，et al. A free radical scavenger，edaravone，attenuates steatosis and cell death via reducing inflammatory cytokine production in rat acute liver injury. Free radical Research，2002，37(8): 849-859.

　　9 Tosaka M，Hashiba Y，Saito N，et al. Contractile response to reactive oxygen species in the caine basilar artery in vitro; selective inhibiting effect of MCI21 8 6 ，a new hydroxyl radical Scavenger. Acta Neurochir (Wien)，2002，144 (12) :1305-1310: discussion 1310.