血压与轻度认知功能损害

　　作者：赵晶晶,综述,孙中武,审校　　作者单位：230022 合肥 安徽医科大学第一附属医院神经内科

　　【关键词】 认知功能;痴呆;损害;高血压

　　随着社会人口的老龄化，痴呆和认知功能损害越来越成为影响人们身心健康的又一重要疾病。预防和延缓痴呆在于对痴呆的早期诊断和干预，故轻度认知功能损害(mild cognitive impairment, MCI)概念的提出十分重要。在MCI的发病机制和MCI向痴呆的转化过程中，血管因素的重要性已受到国内外研究者的认可，其中血压的水平及其波动尤其受到研究者的关注。

　　1 MCI研究背景与血管因素

　　MCI概念的形成经历了一个漫长的、逐渐被认识的阶段。1991年，Flicker等[1]在其文献中第一次使用其概念，1999年Petersen等[2]进一步明确MCI概念并提出相应的诊断标准。MCI是一种介于正常衰老与阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)或其他痴呆早期阶段之间的具有疾病特征的临床过渡状态，其患病率约为3%，MCI向AD的转化率平均每年约12%，比正常老年人AD发病率(1%~2%)高10倍，显示MCI是痴呆的高危人群。MCI有一定的异质性，根据其病因学可分为AD型MCI(MCI-AD)，血管型MCI(MCI-V)，路易小体病型MCI等。

　　近来许多研究显示，不管是血管型MCI(MCI-V)，还是遗忘型MCI(MCI-A)，脑血管疾病及其危险因素可促进正常老年人向MCI以及MCI向AD的转化。Meyer等[3]研究发现，短暂性脑缺血发作(transient ischemic attacks, TIA)病史、高血压病、高脂血症、吸烟等因素可加重脑低灌注、脑萎缩、白质疏松(Leukoaraiosis, LA)等病理改变，随访发现血管危险因素可显著增加MCI患病率。DeCarli等[4]通过对双生子调查研究发现，存在LA将来极有可能发展成为MCI，是MCI的重要预测因子;Onen等[5]研究亦认为，MCI患者存在着明显的LA。MCI合并LA导致认知功能损害的原因尚不十分清楚，但推测可能与额叶皮质下环路损害导致工作记忆损害有关[6, 7]。Bennett等[8]随访观察超过2000名未痴呆的老年人或MCI患者，其中134例研究对象尸检神经病理学资料显示29例(21.6%)存在脑梗死。

　　2 MCI与高血压

　　有研究表明高血压可促进正常老年人向MCI以及MCI向AD的转化。在Framingham Heart Study的纵向研究中，Elias等[9]研究发现，无论收缩压还是舒张压的血压水平均与所测认知综合分数呈负相关，且血压水平与逻辑记忆、视觉再现、数字回忆、延迟逻辑记忆等多区域认知功能测验成绩均呈负相关。Elias在实验中尽可能排除了降压药物对实验的影响，从而提高了实验的准确度，而实验中把认知功能的各个领域加以细化，使得高血压对认知损害的研究有了更深入的进展。Honolulu等[10]研究认为，收缩压每增加10 mmHg，认知功能减退的危险性将较对照组增加7%;收缩压>160 mmHg，认知减退明显增高。而Kilander等[11]研究认为：舒张压增高的患者更易出现认知功能损害，尤其是未治疗的高血压患者。Hebert等[12]研究表明：痴呆的发生与高血压(包括高收缩压和高舒张压)并不呈线形相关。导致意见不统一的原因可能与实验设计、实验方法、实验数据处理方法不同、以及没有把受试者的痴呆或认知功能损害的类型加以划分有关。MCI概念提出后，Reitz等[13]研究发现：高血压与遗忘型MCI之间无明显相关性，但与非遗忘型MCI之间有相关性;高血压与MCI执行功能呈负相关，而与记忆和语言无相关性。执行功能损害是MCI患者除记忆力损害外的另一主要表现，血管因素对老年人执行功能的损害已经得到很多研究的证实，对于MCI患者的影响仍需实验来明确。

　　3 MCI与血压的动态变化

　　3.1 血压动态变化与监测 血压对认知功能的影响是个复杂的过程，有很多机制参与，血压升高只是血压对认知功能影响的因素之一。随着研究的深入，人们逐渐开始更加关注于24 h，即一昼夜血压的波动对认知状态的影响。

　　在生理和环境变化的条件下，血压不断变化以保持器官有足够血流量，这种血压波动称为血压变异性。人体血压在昼夜24 h内呈现一种生理性节奏性波动，呈“杓型”——即双峰-谷曲线变化：血压在凌晨2-3时处于最低谷，以后稍有上升，早晨起床活动后迅速上升，约在上午8-9时出现第一个峰值，日间血压基本处于相对较高水平，午休时略降，下午18时左右血压又升高，形成第二个峰，后缓慢下降，并且第一峰高于第二峰。

　　异常血压波动可根据“(日间血压-夜间血压)/日间血压”的比值结果分为“非杓型(0-0.1)”和“反杓型(<0)”两种。研究表明，血压升高对靶器官心脑血管的不良影响在一定程度上由血压变异性的大小决定。在原发性高血压的患者中，不仅血压平均值，而且血压变异性程度也独立并显著地与靶器官的损害有关[14]。

　　3.2 血压动态变化对老年人认知功能的影响 早在十年前就有学者涉足于动态血压对认知功能影响的研究，但是由于病例选择的年龄范围不同，混杂因素的排除与否及排除的方法不同，认知检测量表选用的不同等原因，导致研究结论不尽相同。如Kilander等[11]通过对999位50岁年龄老年人20年的随访研究得出，24 h血压偏高，昼夜血压“非杓型”变化都与低认知水平有关联。Kanemaru[15]在研究动态血压和认知功能的实验中，排除了脑血管事件对认知功能的影响，选取了88例没有脑梗塞病史的老年人，采用简明精神状态量表(mini mental status examination，MMSE) 、长谷川改良痴呆量表(Hasegawa dementia scale revised，HDSR)和瑞文氏图形推理测验(Raven's colored progressive matrices，RCPM)三种量表，根据RCPM的量表的得分进行分组，与动态血压的结果进行相关分析，结果发现日间血压短时变异的增加和夜间收缩压的升高对认知的影响有统计学意义。而Boxtel等[16]对115个28~82岁的社区居民进行动态血压的测量和认知水平的测定，研究者把认知功能的测量细分为记忆力，注意力，语言和信息处理几个方面，在控制了年龄，性别，受教育程度的因素后，结果得出：动态血压与总体认知水平间并无相关性，但夜间血压下降幅度过大与认知功能的特定领域水平的下降如记忆方面相关。近期，Nagai等[17]提出，在高血压老年人中，动态血压将是脑萎缩和认知障碍的独立预测因子。

　　3.3 血压动态变化在MCI发病机制中的作用 Hamada等[18]在2003年的研究指出，高血压在老年人中会引起认知功能的衰退，但是年龄和高血压对日常基本生活能力保存的老年人认知功能情况是否有影响尚不清楚，所研究的“日常基本生活能力保存”老年人可能是随后提出MCI。作者根据日常生活能力量表(activity of daily living scale，ADL)选取了25例日常基本生活能力保存完整的健康老年人，进行了动态血压的测量和认知水平的测定，随访5年后发现血压“非杓型”的发生率在高血压患者中明显增高，在五年后日常基本生活能力仍保存的老年人中，高血压患者的高级神经认知功能--视空间功能检测的分数比血压正常的老年人要下降。作者在此实验中，以是否为高血压患者分组，研究分析了这批老年人的认知状况，但对于血压的动态变化对认知的影响未做进一步的分析。近期，Galluzzi等[19]认为，24 h血压的波动和易造成血管损害的遗传因素与脑白质病变和认知损害密切相关。研究者选取了63例MCI患者，按脑白质疏松的严重程度分为无或轻度白质疏松及中或重度白质疏松两组，以24 h动态血压来监测，结果得出：在中或重度白质疏松MCI患者组，日间收缩压负荷的数值相比另一组要增高。

　　3.4 血压动态变化与脑白质病变的关系 一些研究结果发现，脑白质疏松和腔隙性梗死在老年人中发生率很高，且此类病人的认知状态下降的更快。有人预测高血压和血压的波动可能在脑白质疏松和腔隙性梗死的基础上对认知影响，使认知水平下降更快。Yamamoto等[20]对一批老年人，尤其是脑部有腔隙性梗死和白质疏松的老年人进行动态血压和认知功能之间关系进行了平均8.9年的随访研究，结果表明：男性，脑白质疏松，“非杓型”昼夜血压是痴呆发展的独立预测因素。Akiguchi等[21]对男性和存在脑白质病变患者的研究发现：日间血压短时变异的增加和夜间收缩压的升高对认知功能的影响有统计学意义，为了防止认知功能的下降，严格的控制夜间的血压水平和防止血压的短时变化是必要的。

　　3.5 血压动态变化与血管性痴呆 高血压是脑血管事件发生的独立危险因素，近几年一些研究提出血压昼夜节律的紊乱是血管性认知功能下降和血管性痴呆的的独立相关因素，但需要进一步研究调查来证明，是否控制夜间血压将帮助减少发展为血管性认知功能下降和血管性痴呆的风险。Rufa等[22]在研究常染色体显性遗传伴皮质下梗死和白质脑病动脉血管病(cerebral sutosomal dominant srteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)的昼夜血压变化中发现，CADASIL的平均日间收缩压，平均日间舒张压，和平均日间血压的值比对照组降低，有统计学意义。而且，CADASIL患者MMSE和日间平均血压值有显著相关性，低血压将会影响脑的灌注，进一步增加认知损害的发生风险。综上所述，可以看出不仅血压值的增高会对认知功能造成损害，血压值的过低及血压昼夜节律的变化均对认知功能造成损害。

　　4 抗高血压药物在预防认知损害中的作用

　　多数研究认为：抗高血压药物在预防认知损害的发生方面起到积极的效果。首先被人关注的是血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme，ACE)拮抗剂对认知的影响，Rozzini等[23]对74例遗忘型MCI的病人进行了一年的随访观察，用多种认知检测量表比较一年前后的认知状况，并对期间使用高血压药物与否及药物种类做了回顾性研究，发现血管紧张素转化酶拮抗剂的应用是认知水平衰退的一个保护性因素。亦有实验证明：血管紧张素转化酶受体拮抗剂的应用对高血压病人的认知水平是一个保护性因素[24]。Hanon等[25]把1 241位患有高血压并有记忆障碍的老年人分为了认知功能正常对照组、MCI组、AD组和血管性痴呆(vascular dementia，VD)四组，发现采取了降压治疗的病人组的认知水平高于未采取降压治疗的病人组水平，而且钙离子拮抗剂的应用对降低认知损害和痴呆的发病风险有直接的好处。更多的研究显示，降压治疗对认知功能并无直接影响，而未治疗的高血压病人认知功能改变非常明显，认知障碍与高血压不坚持治疗相关[26~28]。相反，Verghese等[29]认为，过度的降压作用也能导致痴呆，一般认为收缩压不低于110 mmHg，舒张压不低于70 mmHg。有研究表明应用降压药导致脑灌注不足可能为认知功能下降的原因之一。所以，如何合理应用降压药以防止认知功能的下降仍需大样本实验来阐明。

　　5 展望

　　目前，各国的科学家都在力争在认知损害的早期预测和治疗上寻找突破，血管性因素作为认知功能的重要影响因素应予以重视。动态血压是反映人体24 h的血压值和血压波动型的数据，可能会是老年人认知损害的独立预测因子。在降压治疗的过程中，应了解血压周期，根据血压的波动曲线，以血压曲线24 h变化符合“杓型”及达到24 h内平均降压为目的，从而避免此类危险因素造成的认知损害。

　　【参考文献】

　　[1] Flicker C, Ferris F, Reisberg B. Mild cognitive impairment in the elderly: predictors of dementia. Neurology, 1991, 41:1006-1009.

　　[2] Petersen RC, Smith GE, Waring SC, et al.Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch Neurol, 1999, 56(3):303-308.

　　[3] Meyer JS, Rauch G, Rauch RA, et al., Risk factors for cerebral hypoperfusion, mild cognitive impairment, and dementia . Neurobiol Aging, 2000, 21(2):161-169.

　　[4] DeCarli C, Murphy DG, Tranh M, et al. The effect of white matter hyperintensity volume on brain structure, cognitive performance, and cerebral metabolism of glucose in 51 healthy adults. Neurology, 1995, 45(11):2077-2084.

　　[5] Onen F, Feugeas MC, Baron G, et al.Leukoaraiosis and mobility decline: a high resolution magnetic resonance imaging study in older people with mild cognitive impairment. Neurosci Lett, 2004, 355(3):185-188.

　　[6] Reed BR, Eberling JL, Mungas D, et al. Memory failure has different mechanisms in subcortical stroke and Alzheimer's disease. Ann Neurol, 2000, 48(3):275-284.

　　[7] Libon DJ, Price CC, Giovannetti T, et al. Linking MRI hyperintensities with patterns of neuropsychological impairment: evidence for a threshold effect. Stroke, 2008, 39(3):806-813.

　　[8] Bennett DA, Schneider JA, Arvanitakis Z, et al.Neuropathology of older persons without cognitive impairment from two community-based studies. Neurology, 2006, 66(12):1837-1844.

　　[9] Elias MF, Wolf PA, D'Agostino RB, et al. Untreated blood pressure level is inversely related to cognitive functioning: the Framingham Study. Am J Epidemiol, 1993, 138(6):353-364.

　　[10] Spence JD. Preventing dementia by treating hypertension and preventing stroke. Hypertension, 2004, 44(1):20-21.

　　[11] Kilander L, Nyman H, Boberg M, et al. Hypertension is related to cognitive impairment: a 20-year follow-up of 999 men. Hypertension, 1998, 31(3):780-786.

　　[12] Hebert LE, Scherr PA, Bennett DA, et al. Blood pressure and late-life cognitive function change: a biracial longitudinal population study . Neurology, 2004, 62(11):2021-2024.

　　[13] Reitz C, Tang MX, Manly J, et al. Hypertension and the risk of mild cognitive impairment. Arch Neurol, 2007, 64(12):1734-1740.

　　[14] 薛珺. “杓型”与“非杓型”高血压动态血压变异性的临床分析. 江苏实用心电学杂志, 2003, 12(4):268-269.

　　[15] Kanemaru A, Kanemaru K, Kuwajima I. The effects of short-term blood pressure variability and nighttime blood pressure levels on cognitive function. Hypertens Res, 2001, 24(1):19-24.

　　[16] van Boxtel MP, Gaillard C, Houx PJ, et al. Is nondipping in 24 hours ambulatory blood pressure related to cognitive dysfunction? . J Hypertens, 1998, 16(10):1425-1432.

　　[17] Nagai M, Hoshide S, Ishikawa J, et al., Ambulatory blood pressure as an independent determinant of brain atrophy and cognitive function in elderly hypertension. J Hypertens, 2008, 26(8):1636-1641.

　　[18] Hamada T, Chikamori T, Nishinaga M, et al. Long-term effect of hypertension on neurobehavioral and cardiac function in the apparently healthy community-dwelling elderly: a 5-year follow-up study. Nippon Ronen Igakkai Zasshi, 2003, 40(4):375-380.

　　[19] Galluzzi S, Geroldi C, Benussi L, et al. Association of blood pressure and genetic background with white matter lesions in patients with mild cognitive impairment. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2008, 63(5):510-517.

　　[20] Yamamoto Y, Akiguchi I, Oiwa K, et al. The relationship between 24-hour blood pressure readings, subcortical ischemic lesions and vascular dementia. Cerebrovasc Dis, 2005, 19(5):302-308.

　　[21] Yamamoto Y, Akiguchi I, Oiwa K, et al. Twenty-four-hour blood pressure and MRI as predictive factors for different outcomes in patients with lacunar infarct. Stroke, 2002, 33(1):297-305.

　　[22] Rufa A, Dotti MT, Franchi M, et al. Systemic blood pressure profile in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy. Stroke, 2005, 36(12):2554-2558.

　　[23] Rozzini L, Chilovi BV, Bertoletti E, et al. Angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors modulate the rate of progression of amnestic mild cognitive impairment. Int J Geriatr Psychiatry, 2006, 21(6):550-555.

　　[24] Hanon O, Berrou JP, Negre-Pages L, et al. Effects of hypertension therapy based on eprosartan on systolic arterial blood pressure and cognitive function: primary results of the observational study on cognitive function and systolic blood pressure reduction open-label study . J Hypertens, 2008, 26(8):1642-1650.

　　[25] Hanon O, Pequignot R, Seux ML, et al. Relationship between antihypertensive drug therapy and cognitive function in elderly hypertensive patients with memory complaints. J Hypertens, 2006, 24(10):2101-2107.

　　[26] Havlik RJ, Antihypertensive drugs, brain structure, and cognitive function: more research is necessary . J Am Geriatr Soc, 1997, 45(12):1529-1531.

　　[27] Nilsson P, Gullberg G, Ekesbo R, et al. No impaired cognitive function in treated patients with mild-moderate hypertension compared to normotensive controls. Blood Press, 1998, 7(4):209-213.

　　[28] Obisesan TO, Obisesan OA, Martins S, et al. High blood pressure, hypertension, and high pulse pressure are associated with poorer cognitive function in persons aged 60 and older: the Third National Health and Nutrition Examination Survey. J Am Geriatr Soc, 2008, 56(3):501-509.

　　[29] Feigin V, Ratnasabapathy Y, Anderson C. Does blood pressure lowering treatment prevents dementia or cognitive decline in patients with cardiovascular and cerebrovascular disease?. J Neurol Sci, 2005, 229-230:151-155.