脑静脉血栓形成研究进展

　　作者：胡雅娟,汪凯,李友海　　作者单位：230022 合肥 安徽医科大学第一附属医院神经内科

　　【关键词】 脑静脉;血栓;形成;研究

　　脑静脉血栓形成(CVT)是一种少见的脑血管病，为静脉性缺血性卒中综合征。发病率约5/106 ，并占所有卒中的0.5%，任何年龄均可发病[1]。CVT作为一种非感染性疾病，病因机制复杂，临床表现多变。近年随着神经影像学的发展，尤其是MRI及MRA的应用使得早期诊断率显著提高。一线治疗以肝素抗凝为主，有些病例中则需更积极有力的治疗，如血管内介入局部溶栓或血栓切除术等。预后逐渐趋于良好。

　　1 CVT定义和历史

　　脑静脉血栓形成(cerebral venous thrombosis, CVT)，为颅内静脉及静脉窦的血栓形成，是一少见的脑血管病。成年人群CVT 的年发病率为(3～4)/100 万，儿童约为7/100 万[2]。早在19世纪初Ribe首次提出了CVT的概念，长期以来它被认为是一种感染性疾病，通常累及上矢状窦导致双侧或单侧局灶损害，癫痫发作，昏迷等通常导致死亡，病死率高达30%～50%[1]。当时CVT主要靠尸体解剖发现并证实，常表现为出血性病灶，因此往往被认为系使用肝素不当所致的动脉性卒中。过去的25年，随着神经影像学的发展，尤其是MRI及MRA的应用使得早期诊断率显著提高。现在CVT被认为是一种非感染性的疾病，临床表现丰富，病死率小于10%[3]。肝素抗凝则为一线治疗。然而，由于CVT临床症状，起病方式以及神经影像学的多样性，CVT仍常被延误诊断。此外，大约15%的CVT病例找不到任何病因[1]，个体的转归仍难以预计。有些病例尽管进行了抗凝治疗病情仍不断恶化。因此，CVT仍存在者诊断与治疗的挑战。

　　2 脑静脉和静脉窦的解剖生理特点

　　颅内静脉系统由脑静脉和硬膜窦构成，大脑静脉的管壁菲薄，无肌纤维，缺乏弹性，无收缩力，且无瓣膜;而硬膜窦是由内衬一层内皮细胞的坚韧硬脑膜组成的管道系统。当血液经过硬膜窦的通路被阻塞时，大脑静脉扩张，血液逆流，通过吻合支使侧支循环建立[2]。

　　脑静脉包括浅静脉和深静脉。大脑半球背外侧的浅静脉收集大脑外侧2 cm 和白质的静脉血液，流入上矢状窦、海绵窦等;大脑深静脉向心方向引流深部半球白质、基底节和间脑及脑室脉络丛的静脉血液，注入直窦;浅、深静脉的血液均经乙状窦由颈内静脉出颅[2-4]。

　　脑静脉绝大多数不与动脉伴行。深、浅静脉组在解剖上并不各自独立存在，无论是在脑表面还是脑实质内，两组静脉间均存在一定的吻合。

　　3 病因

　　CVT病因复杂，凡引起血液高凝状态、静脉血流异常和静脉壁炎性反应的因素，均可引起CVT[5]。包括：①全身性疾病：高热、休克、严重脱水、消耗性疾病、肾病综合征、糖尿病酮症酸中毒、抗磷脂抗体综合征、蛋白S 和蛋白C 缺乏症，基因和获得性血栓前状态、肿瘤、血液病(红细胞增多症、血小板增多症、抗凝血酶Ⅲ缺乏等)、脉管炎、自身免疫性疾病、妊娠、产后、感染。②局灶性疾病：脑瘤、颅内动静脉畸形、头部外伤、CNS感染以及耳、鼻窦、口面颈部感染等。③医源性：手术、腰穿、颈静脉导管。④某些药物：避孕药、类固醇激素、L-天冬酞胺酶、抗肿瘤药物等[5-7]。目前认为大多数CVT由非感染性因素引起，发达国家感染性CVT发生率已降至10%以下[8]。

　　3.1 抗凝血酶Ⅲ，蛋白S 和蛋白C 缺乏症 均为常染色体显性遗传，易发生静脉血栓和肺栓塞。静脉血栓发生率高达60%，相关的CVT病例多见于儿童和青年，多为女性。常见的诱因有妊娠、口服避孕药、外伤等。其中抗凝血酶Ⅲ是一种多功能丝氨酸蛋白酶抑制物，对凝血酶及活化的凝血因子(Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa)等有抑制作用。蛋白C 是具有抗凝作用的血浆蛋白,可灭活凝血因子Ⅴ和Ⅷ，限制Ⅹa 和血小板结合，增强纤溶蛋白的溶解，抗凝血和抗血栓形成。蛋白S则可促进活性蛋白C 结合在磷脂表面，加速蛋白C 对因子Ⅹa 的灭活作用[4]。

　　3.2 高同型半胱氨酸血症和叶酸缺乏 同型半胱氨酸是蛋氨酸循环的重要中间产物。流行病学研究表明高同型半胱氨酸血症是动脉粥样硬化、深静脉血栓形成的独立危险因素，与CVT亦显著相关，增加了CVT发生风险约4倍[9]。血中同型半胱氨酸(Hcy)浓度升高的原因有遗传和环境营养两种因素。N5,N10-亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductases, MTHFR)催化N5,N10-亚甲基四氢叶酸还原成N5,N10-甲基四氢叶酸，后者提供甲基给Hcy生成蛋氨酸。代谢酶(MTHFR)的基因C677T突变引起其缺陷或活性下降是导致Hcy升高的主要原因。但有相关研究发现MTHFR基因C677T突变和CVT无显著相关性[9，10]。叶酸、VitB12、VitB6参与了Hcy的代谢途径，叶酸等缺乏通常和高同型半胱氨酸血症相关，但血清低叶酸水平是否为CVT独立的危险因素仍不得而知。可能在妊娠，营养缺乏，社会经济条件差的患者中叶酸缺乏起到一部分致病作用。通过补充叶酸或联合补充VitB12、VitB6纠正高同型半胱氨酸血症以减少其患CVT的风险还有待证实[10]。

　　3.3 凝血和纤溶系统的基因多态性 在一些新证实的凝血和纤溶系统的基因多态性中，蛋白C promoter CG和CVT无独立相关性，但如果患者同时有凝血因子II的G20210A突变，则CVT的患病风险增加，与单纯凝血因子II突变的患者相比，优势比(odds ratio, OR)从14.7(95%CI:2.83～75.3)上升到19.8(95%CI:2.1～186.5)。凝血酶活化的纤溶抑制因子(thrombin activable fibrinolysis inhibitor)或蛋白Z基因的多态性和CVT无显著相关[1]。

　　3.4 抗磷脂抗体综合征(antiphospholipid syndrome, APS) 抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody, aPLA)是一族带负电荷磷脂或带负电荷磷脂蛋白复合物的异质性抗体，体外可使磷脂依赖凝血时间延长。

　　3.5 其他 如因子Ⅴ Leiden 突变，自发性低颅内压，Cushing's 综合征，它莫西芬(tamoxifen)和促红细胞生成素的应用，高原红细胞增多症等[1]。

　　CVT是典型的由多致病因素导致的疾病，ISCVT(study on cerebral vein and dural sinus thrombosis)多中心调查研究发现44%的患者有超过1个致病因素或危险因子，22%的患者存在着先天性或遗传性血栓形成倾向[7]。因此，当找到1个危险因素或病因时仍需努力寻找其他的致病因素[5]。

　　4 临床症状

　　CVT起病形式多样临床表现复杂，受患者的年龄、血栓的部位和范围、静脉闭塞发生的速度、病程长短、是否存在感染等多种因素影响。最常见的临床表现为头痛、癫痫、局灶性神经功能障碍、意识障碍、视乳头水肿等[11]。它们可单独存在，也可多个并存。国内几项研究报道了CVT 常见症状和体征的发生率，头痛为91%，视乳头水肿为89%，视力下降为32%，肢体无力为20%，癫痫发作为17%，单纯颅内压增高为51%[4]。

　　根据临床症侯群的表现，主要有以下四种综合征：单纯性颅内压增高、局灶性综合征、亚急性脑病和静脉窦综合征。此外还有蛛网膜下腔出血、劈裂样头痛、有先兆的偏头痛、单纯性头痛、TIA、颅神经损害等相对少见的症状[1]。按起病时间有学者将其分为急性(<48 h)、亚急性(48 h至30 d)和慢性(>30 d)。对于慢性起病临床症状出现较迟的患者可有明显视乳头水肿[13]。根据CVT发生的部位可分皮质静脉血栓形成、静脉窦血栓形成、大脑深静脉血栓形成。血栓所在部位不同临床表现亦不同。海绵窦血栓表现为眶区疼痛、球结膜水肿、眼球突出、眼外肌麻痹。单纯的皮层静脉阻塞则产生运动或感觉障碍以及痫性发作, 而颅高压少见。上矢状窦血栓以运动障碍、颅高压症状和癫痫多见。单纯的外侧窦血栓形成多表现为单纯性颅高压。而左侧横窦阻塞则常出现失语。大脑深静脉血栓形成时通常导致意识障碍、精神错乱、记忆障碍、肢体瘫痪等且多为双侧病变。一旦出现脑实质损害，临床症状更严重，倾向于昏迷、肢体瘫痪、失语、癫痫等而不单纯表现为头痛。

　　癫痫发作在CVT患者中较其他类型的卒中更多见。尤其在有脑实质损害病灶、矢状窦和皮层静脉血栓形成、有运动和感觉障碍的CVT患者，可为局灶性或全面性癫痫发作[1]。近年单纯性头痛作为CVT的唯一症状日渐重视。这类患者诊断难度大，当CT和脑脊液检查正常时诊断则更加困难。该头痛不伴颅内压增高、蛛网膜下腔出血和脑膜炎，多和外侧窦血栓形成有关。头痛机制可能系阻塞的静脉窦窦壁神经纤维的牵拉或血栓形成的局部炎性反应。当中青年患者出现进展较快的严重头痛或卒中症状(缺乏脑血管病危险因素)、颅内压增高、出血性梗死，尤其是非单一动脉供血区的多发性脑梗死患者，均应考虑CVT的可能，需进一步检查确诊[1]。

　　ISCVT (intevnational study on cerebral Veim and dural sinus thrombosis)多中心调查约有8.2%的患者年龄大于或等于65岁，他们较年轻CVT患者有以下不同：单纯性颅高压不多，而意识水平下降及精神症状更常见，肿瘤为其常见的病因，且预后差，27%的老年患者在ISCVT平均16个月的随访期间[13]。新生儿CVT与成人CVT差别较大。癫痫是其最常见的症状，约有2/3的CVT新生儿发生癫痫，其次呼吸困难约占1/3，常合并脱水、心功能不全、败血症、脑膜炎等急症。其母妊娠期高血压疾病、糖尿病均是新生儿发生CVT重要的危险因素。转归上，国外调查研究发现42例新生儿CVT中只有1例死亡，但是存活下来的患儿79%遗留不同程度的损害，其中认知损害为59%，运动障碍为67%，癫痫为41%[14]。

　　5 诊断以及神经影像学表现

　　5.1 CT及CT静脉血管成像(CTV) CT直接征象：条索征：多见于直窦及Galen 静脉等部位CT扫描呈条索状高密度影;空δ 征或空三角征：脑CT 平扫或增强时静脉窦壁显示为高密度的三角形边，其中为等密度的血凝块。间接征象：出血或缺血性梗死：上矢状窦血栓形成时位于脑半球表面，大脑深静脉血栓形成时位于基底节和双侧丘脑;脑室缩小。

　　CT静脉血管成像(CTV)可显示梗死部位的静脉和静脉窦影像缺失或不清楚，而侧支静脉血管则显像清楚。

　　5.2 磁共振(MRI)及磁共振静脉血管成像(MRV) 脑MRI在初期可见T1加权相正常的血液流空现象消失，呈等T1和短T2的血管影。脑皮质肿胀，小静脉代偿性扩张，T1 加权图像可见脑回增粗，脑沟变浅或闭塞，增强扫描可见病变区内有异常扩张的小静脉。1～2周后，高铁血红蛋白增多，T1、T2相均呈高信号。晚期流空现象再次出现。MRI还可显示脑梗死灶，静脉血管破裂，脑实质内血肿等。

　　磁共振静脉血管成像(MRV)被认为是目前最好的无创性脑静脉成像诊断方法。直接征象包括脑静脉(窦)高流空信号影缺失，血流再通时可见边缘欠清，且不规则的较低血流信号;梗阻处静脉侧支循环形成、其他引流静脉异常扩张及颈内静脉压升高等是诊断本病的重要间接征象。

　　静脉血栓继发的脑实质改变变异很大，高达30%的病例T1和T2加权相上脑实质无异常发现[1]，其余患者主要表现为局灶性或弥漫性脑肿胀、水肿、梗死和出血。弥散加权相也因脑实质损害形式不同表现各异，异常信号对应的弥散表观指数(apparent diffusion coefficient，ADC)多正常或增高，提示为血管性水肿，而动脉性的梗死不同多为细胞性水肿[15]。因此，CVT脑功能的恢复要好于动脉性脑梗死。

　　5.3 DSA 可直接显示血栓的部位和轮廓，是CVT诊断的金标准，但是有创检查。浅静脉血栓表现为汇入上矢状窦的上吻合静脉的部分血管影像显影不良或消失,同时造成白质内小静脉起始部的淤滞,甚至形成小雪花样扩张。深静脉血栓表现为大脑大静脉显影不良或大脑内静脉系统的血管造影剂滞留时间明显延长,以及丘脑和基底节区的小静脉扩张[16]。

　　5.4 实验室检查

　　5.4.1 脑脊液检查 主要是压力增高，多数病人的颅内压>300 mm H2O。早期常规和生化大多正常，中后期可出现脑脊液蛋白增高(轻～中度)。发现红细胞提示有出血;CSF蛋白及白细胞明显升高应除外感染性或其他类型的CVT，如癌性[17]。

　　5.4.2 D-二聚体检测 一些研究表明，D-二聚体(DD)<500 ng / ml 可基本排除下肢深静脉血栓的形成。大多数急性期CVT的患者血清D-二聚体水平升高>500 ng/ml ，DD<500 ng/mL时患急性CVT可能性不大。但是D-二聚体水平正常并不能排除CVT，大约有4%的有脑部症状的CVT患者D-二聚体水平正常。一项病程小于30天的73例CVT研究显示，26%的单纯性头痛CVT患者其D-二聚体水平正常[18]。

　　5.4.3 其他 全血细胞和血小板计数，抗磷脂抗体、蛋白S、蛋白C、纤维蛋白原等检测可为CVT的诊断和治疗提供信息。

　　6 治疗

　　根据2006年欧盟神经科学会(European federation of neurological society)CVT治疗指南，提出了包括针对病因，抗凝，对症综合治疗。

　　6.1 急性期治疗

　　6.1.1 病因治疗 根据已知或可能的病因进行相应治疗并纠正脱水、降低血黏度、改善脑血液循环，对于感染性CVT尽早针对病原菌抗感染及处理原发灶。

　　6.1.2 抗凝(antithrombotic treatment) 在无抗凝的禁忌证下根据体重调整(body-weight-adjusted)的低分子肝素用量皮下注射或(dose-adjusted)肝素静滴，使APTT部分凝血活酶时间达到对照值的2倍。理论上可解除静脉窦或静脉闭塞，恢复血流再通，阻止血栓扩大，改善血栓前状态防止全身其他部分的血栓形成，如肺栓塞等。Ferro等对624例CVT患者中的80%进行抗凝治疗，结果79%的患者恢复，仅8%患者死亡[11]。De Bruijn等对30例CVT(其中包括15例CVT继发脑出血)的患者给予低分子肝素抗凝，无一例出现新发脑出血[19]。鉴于肝素的安全性和有效性，抗凝已成为CVT一线治疗方案，甚至一些学者认为CVT继发脑出血时也应用肝素治疗[20-22]。

　　6.1.3 溶栓 病情严重者，充分抗凝的情况下仍不断恶化并且排除了其他使病情恶化的原因，一些有条件的医院可进行血管内介入局部溶栓或清除血栓[20-23]，但效果有待评价。ISCVT研究发现在13个患者使用了局部溶栓治疗中有5例(38.5%)6个月内死亡或生活不能自理[1]。全身给药的溶栓疗法，由于局部药物浓度低，且易致颅内出血，现已极少应用。

　　6.1.4 对症处理 有脑水肿、颅内高压者，应积极行脱水降颅压治疗。常用甘露醇快速滴注，可加用利尿剂辅助脱水，也可使用醋氮酰胺、乙酰唑胺抑制脑脊液分泌。同时加强支持治疗，给与ICU监护、抬高头位、镇静、高度通气(hyperventilation)、监测颅内压，注意血黏度、肾功能电解质，防治感染等并发症。颅压过高危及生命时可行颞肌下减压术。对于癫痫发作者应给予抗癫痫治疗，对有脑实质损害的CVT患者也应考虑预防性使用抗癫痫药物。目前尚无有力证据表明皮质类固醇激素的应用能改善CVT患者预后。

　　6.2 远期治疗 CVT急性期后病情稳定或改善的患者应口服华法林6～12个月，使国际标准化比率(international normalized ratio, INR)维持在2.0～3.0。防止CVT的复发及防止其他静脉的血栓形成。对有遗传性或获得性高凝状态包括抗磷脂抗体综合征的患者应长期口服华法林抗凝。需治疗原发病，去除危险因素如停用避孕药。对于CVT继发癫痫的患者需行抗癫痫治疗[21]，具体疗程尚未统一。尽管妊娠和产后期是CVT的危险因素，但既往患过CVT的女性在妊娠时再发风险较低。可能并不需要在妊娠中抗凝预防，除非出现高凝状态或血栓栓塞。因华法林有致畸作用，在女性服用华法林治疗时不建议怀孕[1]。

　　7 预后

　　CVT早期报道的病死率为30%～50%，近期文献报道为6%～30%。预后趋于良好[4]。约2/3的患者康复后无任何后遗症，CVT的整体生存和神经功能的恢复比动脉性卒中好，复发风险小。在CVT的急性期，国外报道病死率约为4%[1]，与30天内的死亡率相关的危险因素有意识水平的下降，精神障碍，深静脉系统血栓形成，右侧大脑半球的出血，后颅凹的损害。引起急性死亡的主要原因为小脑幕切迹疝，其次是大量脑出血，多处脑损害，弥漫性脑水肿[1，24]。其他的导致其死亡的还包括症状性癫痫，药物副作用，肺栓塞等。约23%的患者住院后病情恶化，出现精神障碍、头痛加重、局灶性神经功能损害、癫痫等。约1/3病情加重的患者出现了新的脑实质损害病灶。而急性期后的死亡率主要和基础疾病有关。中枢神经系统感染、肿瘤、深静脉系统血栓形成、颅内出血、Glasgow昏迷评分小于9分、精神障碍、大于37岁、男性是其长期预后不良的因素[25]。

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