脑出血的病理损伤机制研究及相关治疗进展

　　作者：吴君仓,群森,张持,赵昊,郭茜　　作者单位：合肥市重点科研课题2007-1007号 230011 合肥市第二人民医院神经内科

　　【关键词】 脑出血(ICH);病理损伤机制;治疗进展

　　脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)系指原发性非外伤性脑实质内的出血，其致残率和病死率均较高。研究ICH的病理损伤机制，有助于指导患者的治疗，进而改善ICH患者的预后。因此，对ICH的病理损伤机制的研究进展进行系统的探讨是十分必要的。

　　1 ICH后直接病理损害

　　ICH后的病理改变主要有以下几个方面：(1)大量出血，对脑组织本身的急剧膨胀性破坏。(2)相继发生脑组织移位以及出血破入脑室。(3)丘脑下部改变以及上部脑干的损伤。(4)继发于病灶周围的血液循环障碍。

　　2 ICH后继发性病理损害

　　脑内出血血肿形成30 min，其周围的脑实质即发生海绵样病变，称海绵层[1]。6 h后，紧靠血肿的脑实质开始出现坏死，称坏死层。由此可见，血肿形成6 h，其周围的脑组织开始发生变性、出血和坏死。

　　2.1 早期血肿扩大 一般认为，脑动脉破裂仅存在短时间的活动性出血，约20~30 min后出血即自发停止。Brott等[2]对103例超急性期(<3 h)ICH患者进行初次、1 h、20 h头颅CT扫描发现，38%的患者存在继续出血，且血肿扩大>33%。继续出血多发生在6 h之内[3]。Fujii等[4]对627例发病后24 h内入院的自发性ICH病例进行多变量分析表明，按强度依次为：发病至入院时间、酗酒、肝功能的损害、意识障碍、血肿外形不规则、纤维蛋白原水平低等都是血肿扩大的独立预测因素;而血肿量，入院时和入院后的收缩压不是血肿扩大的独立预测因素;血肿扩大可以导致神经症状加重和预后不良。

　　2.2 血肿本身对脑水肿形成及发展有重要作用 近年来，更多的研究集中于ICH后局部血肿在脑水肿形成中的作用，脑内血肿释放的某些活性物质或血液本身的成分可能是脑水肿产生的物质基础。

　　2.2.1 血浆蛋白 Wagner等[5]发现，ICH后3 h可见凝血块回缩和水肿形成。他们应用免疫组化法在ICH后3 h即时发现血肿周围组织水肿区内存在血浆蛋白和纤维蛋白，而此时BBB未被破坏而保持完整，这说明水肿区蛋白来自血肿本身。

　　2.2.2 凝血酶 Lee等[6]研究凝血酶在脑出血后脑水肿中所起的作用时，将实验分为3部分：第一部分结果发现，单纯的血浆或凝集血细胞不能引起脑水肿，而既有血浆也有凝集血细胞的全血则引起明显的水肿和离子总量的改变;第二部分实验显示，血清和血浆组织不能使含水量明显增加，而血浆加凝血酶原则上可引起明显的脑水肿;第三部分结果显示，凝血酶特异性抑制剂水蛭素能使脑水肿的程度减轻。因此，凝血酶在脑出血后的脑水肿形成中起着十分重要的作用。

　　2.2.3 血红蛋白(Hb) Xi 等[7]向大鼠脑内注入溶解的红细胞和Hb后，脑组织出现明显的水肿，高峰在出血后2~3 d，与临床脑出血患者的水肿高峰期一致。Xi等[8]分别将全血、袋装红细胞、溶解红细胞、Hb和凝血酶注入大鼠基底核，然后在不同时间点检测脑组织水分和离子含量。结果溶解红细胞组在24 h时可见明显脑水肿;Hb可模拟脑水肿的形成;凝血酶组在24~48 h时水肿达到高峰;袋装红细胞组在3 d后才有明显的脑水肿形成。可见，Hb确实参与了脑出血后2~3 d的脑水肿形成。

　　2.2.4 白细胞和炎性细胞因子 最近有学者认为， “活化的”白细胞才是主要杀手。Ott等[9]将多种炎性细胞因子注入实验动物脑组织内，发现炎性细胞因子可增加BBB的通透性，引起脑水肿，阻断细胞因子信号系统或降低血中细胞因子的活性，可减轻脑水肿。脑出血后血肿周围有较多的白细胞和巨噬细胞浸润，且释放一些细胞毒性介质，从而加重脑出血的继发性损伤[10]。

　　2.2.5 补体和其他因素 Hua等[11]在动物实验中发现，将自体动脉血注入右侧基底核后24 h，血肿周围脑C9含量增加6倍，72 h后发现C9已沉积在神经细胞膜上，说明补体途径参与了出血后脑损伤，应用补体抑制剂N-乙酰肝素可减轻出血后脑水肿。脑出血后，来自血肿的缩血管物质5-羟色胺以及由于血管内皮细胞受损产生的许多内皮素，都可能进入脑组织使血管收缩，从而加重脑水肿。另外，脑出血后自由基反应增强，引起脂质过氧化损害，也是产生脑出血后水肿的一个重要原因。

　　2.2.6 基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinase，MMP)与脑水肿 目前的研究揭示MMP2、MMP9与脑卒中后血管源性脑水肿的关系最为密切[12]。脑出血后MMP9被释放和激活，激活的MMP9能够降解细胞外基质所含胶原成分(如Ⅳ型Ⅴ型胶原)和层粘蛋白、弹性蛋白及纤维蛋白，促进了基底膜的降解，使其完整性遭受破坏，血脑屏障通透性增加，由此造成血液中水分和中性粒细胞游出，造成血肿边缘的脑组织含水量增加。

　　2.2.7 水通道蛋白(Aquaporin water channels，AQP)与脑水肿 AQP在脑内的分布与其功能密切相关，AQP在脑组织中的广泛存在，可能是脑脊液重吸收、渗透压调节、脑水肿形成等生理、病理过程的分子生物学基础。因此，AQP研究可为脑水肿及水代谢疾病提供分子水平的理论依据，同时，为临床治疗脑水肿及水代谢疾病提供一种新途径[13、14]。因此，AQP和其调节因子可能是脑水肿治疗的潜在靶向。

　　2.3 血肿周围脑缺血是脑水肿发生、发展的重要原因

　　ICH后血肿周围脑组织血流下降的原因包括：①血肿占位效应，影响局部微循环;②血肿内血管活性物质(如肾上腺素)释放;③再灌注期的“不再流”现象;(4)颅内压持续升高。Mayer等[15]研究ICH患者CT及SPECT时发现，血肿周围的血流在早期下降，72 h后即恢复正常，但水肿程度在再灌注组织中反而加重。说明早期的缺血虽然存在，但组织再灌注损伤在脑水肿形成中可能起着一定作用。

　　2.4 ICH后凝血、抗凝、纤溶系统的变化 ICH后造成血液成分的外渗，释放到血肿周围脑组织的凝血酶因子的含量明显增加，加重对血肿周围脑组织的损伤，而且，凝血酶因子释放的增加，也可以引起ICH患者血液系统的高凝状态。崔元孝等[16]测定了56例高血压脑出血患者急性期血中抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)活性和抗原含量均显著低于对照组，AT-Ⅲ降低主要是在凝血过程中的消耗所致。

　　3 相关治疗进展

　　3.1 防止血肿继续扩大

　　3.1.1 控制血压 理想的血压水平要根据具体情况决定，既要降低血压防止破裂血管继续出血，又要避免过度降压影响脑灌注。美国心脏学会推荐的血压控制水平为高血压病人平均动脉压应低于130 mmHg，如有颅内压监测应使脑灌注压维持在70~100 mmHg[17]。但降压治疗能否降低血肿扩大发生率尚不清楚。

　　3.1.2 止血 候选药物中最有潜力的是重组活化因子Ⅶa，无论对凝血异常或正常的患者它都有促进局部损伤血管止血的作用。在有关rFVIIa安全剂量的临床试验中(2005)，结果显示在急性脑出血患者中使用rFVIIa，剂量从5~16O g/kg并没有显著增加血栓并发症的发生率[18]。另一个检验rFVIIa是否可以有效减少血肿体积增大的大型临床随机、对照试验(2005)显示：出血发生4 h内使用rFVlla可以减少颅内血肿的增大，降低患者的病死率，以及改善90 d后的神经功能[19]。但最近公布的rFVlla治疗脑出血Ⅲ期临床实验结果是阴性 [20]。

　　3.1.3 超早期手术治疗 继续出血主要发生在脑出血后最初数小时，如果早期手术，对出血血管进行止血治疗就有可能避免血肿扩大。但一项超早期(4 h之内)手术治疗的临床试验在进行了11例后因为术后复发出血的比例较大而终止。这11例中有4例术后再出血，其中3例死亡。超早期手术治疗效果由于再出血而受到影响，说明早期止血很困难[21]。

　　3.2 脑水肿的防治 Xi等[22]指出很多机制参与了脑出血后的脑水肿形成，针对每一机制都有可能采取相应的治疗措施。但目前多数治疗方法还只限于动物实验。

　　3.2.1 血肿清除 从理论上说，早期清除血肿无疑是最好的治疗措施。由多数动物实验和临床研究证明，立体定向血肿抽吸术可以明显减小血肿体积和改善预后[23]。

　　3.2.2 凝血酶抑制剂 Argatroban为精氨酸的衍生物，是特异性凝血酶抑制剂，可显著减轻脑水肿，提示Argatroban可能是治疗脑出血导致的脑水肿的有效方法。一项小的临床预试验也提示静脉给予Argatroban的抗凝血酶疗法可能有助于脑出血的治疗[24]。

　　3.2.3 抑制补体活化 Xi等[25]用眼镜蛇毒素消耗大鼠补体系统后建立脑出血模型，结果表明补体系统活化在脑出血导致的脑水肿中起重要作用，防止补体活化可能是有效治疗脑出血的方法之一。

　　3.2.4 低温治疗 Kawai等[26]将脑内注射自体血或凝血酶后的SD大鼠分别在温度为25℃或5℃的室内放置24 h，结果显示低温能减轻脑水肿，抑制凝血酶引起的血脑屏障破坏和炎症反应。

　　综上所述，脑出血后血肿扩大和脑水肿是神经症状加重和预后不良的重要原因。脑水肿与血液凝固、凝血酶生成和稍晚期的红细胞破坏、血红蛋白释放有密切关系，补体激活和炎症反应也在其中发挥作用，早期血肿清除术能够干扰水肿形成，阻断血肿内各种有毒成分的级联反应，或许是最佳的治疗措施。

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