同型半胱氨酸、胰岛素抵抗与高血压病合并血管性痴呆的相关性分析

　　作者：邵彩慧,李阔,刘滨伟　　作者单位：河北省秦皇岛市第一医院神经内科(邵彩慧)，康复科(李阔)，普外科(刘滨伟)

　　【摘要】目的探讨同型半胱氨酸(Hcy)、胰岛素抵抗(IR)与高血压病(PH)合并血管性痴呆(VD)的相关性，为早期发现及治疗高Hcy血症及IR可以预防PH合并VD的发生提供理论依据。方法　选择于我院就诊的高血压病患者388例，分为2组，PH合并VD患者96例为病例组，PH不合并VD患者292例为对照组。测定三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、空腹胰岛素(FINS)、空腹葡萄糖(FPG)、Hcy等生化指标，计算胰岛素抵抗指数(IRI)。结果　(1)病例组在TG≥1.88 mmol/L、TC≥6.17 mmol/L、HDL<1.44 mmol/L、LDL≥3.12 mmol/L、FINS≥11.0 mU/L、IRI≥2.8、Hcy≥14 μmol/L时，PH合并VD的发生率显着高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。(2)应用Logistic回归分析显示：Hcy≥14 μmol/L、IRI≥2.8 mU/L是预测PH合并VD的主要指标，OR为2.79、7.47，OR 95% CI为2.023～ 4.977,5.843～9.555，P<0.05。结论　高Hcy≥14 μmol/L、IRI≥2.8 mU/L是PH合并VD的主要危险因素。

　　【关键词】 高血压,痴呆,血管性,半胱氨酸;胰岛素抗药性

　　高血压病(PH)发病率高，是脑血管病最主要的独立的危险因。血管性痴呆(VD)是因脑血管疾病所致智能障碍的临床综合征，其导致痴呆在西方国家占所有痴呆的15%～20%[1]，我国和日本所占比例高于西方，病程表现为波动性，呈阶梯式进展，严重时生活不能自理，极大地影响了这一人群的健康和生活质量。近年来发现，高同型半胱氨酸(Hcy)除促进动脉粥样硬化外，还可能通过其他机制影响认知功能[1]，导致VD的发生。本文旨在探讨Hcy、胰岛素抵抗(IR)与PH合并VD的相关性，为治疗高Hcy血症及IR可以预防PH合并VD的发生提供理论依据。

　　1　资料与方法

　　1.1　一般资料

　　选择2008年6月至2009年10月在秦皇岛市第一医院神经内科门诊及住院患者中，排除继发性PH、颅内非血管病变导致的痴呆，如老年性痴呆、颅内肿瘤、感染、外伤等导致的痴呆以及其他能影响智能的全身疾病如：急性心肌梗死、急慢性心力衰竭、不稳定型心绞痛、血液系统疾病、结缔组织病、肿瘤、肝硬化、急慢性感染以及严重的肝肾功能不全、水电解质酸碱平衡紊乱、创伤和手术等后，选择PH患者388例，所选患者均符合2005年修订的PH诊断标准，其中男206例，女182例;年龄55～75岁。分为2组，PH合并VD患者96例为病例组，PH不合并VD患者292例为对照组。2组一般资料具有均衡性。

　　1.2　方法

　　1.2.1　制定统一的调查表，调查脑血管病患病情况及简明精神状态量表(MMSE)评分情况。

　　1.2.2　临床资料包括：身高、体重、收缩压、舒张压;血液检测指标： 三酰甘油(TG)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、FINS、FPG、Hcy。所有研究对象均于入院后未用任何药物前，清晨空腹抽取5 ml静脉血，以2 000 r/min离心5 min取血浆，采用免疫比浊法测定FINS、采用葡萄糖氧化酶法测定FPG、采用酶学比色法测定血TC、HDL、LDL，荧光偏振免疫法测定血浆同型半胱氨酸。

　　1.2.3　计算公式：体重指数(BMI)=体重(kg)/身高(m2)。胰岛素抵抗指数计算公式：胰岛素抵抗指数(IRI mU/L)=空腹血糖(FPG mmol/L)×空腹胰岛素水平(FINS mU)/22.5。

　　1.2.4　诊断标准：按照2002年中华医学会神经病学分会血管性痴呆的诊断标准：①通过进行MMSE量表评分进行认知功能评定，该量表评分范围为0～30分，按上海精神卫生中心制定的标准判定，文盲者 ≤ 17分，小学者≤ 20分，中学及以上者≤24分认为存在认知功能障碍。②存在脑血管疾病证据，痴呆发生在卒中后3个月内，并持续6个月以上，或认知功能障碍突然加重，或波动，或呈阶梯样逐渐进展;③除外：合并严重心、肝、肾功能障碍者;阿尔茨海默病及其他类型的痴呆;其他因智能障碍、抑郁、精神疾病或失语等，而影响其简易精神状态评价表(MMSE)评分者。高脂血症的诊断依据按照美国国家胆固醇教育计划(NCEP ATPIII)中的诊断标准：①高胆固醇血症：血清胆固醇浓度>6.17 mmol/L;②高三酰甘油血症：血清三酰甘油浓度>1.88 mmol/L;③混合高脂血症：血清胆固醇浓度>6.17 mmol/L同时血清甘油三酯浓度>1.88 mmol/L。肥胖的诊断标准：采用2000年WHO为亚太地区成年人制定的标准，体重指数≥25 kg/m2为肥胖。

　　1.3　统计学分析

　　应用SPSS 11.5统计软件，计量资料以x-±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验以及多因素非条件Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2　结果

　　2.1　2组间生化指标的比较

　　病例组与对照组比较显示：TG≥1.88 mmol/L、TC≥6.17 mmol/L、HDL<1.44 mmol/L、LDL≥3.12 mmol/L、FINS≥11.0 mU/L、IRI≥2.8、Hcy≥14 μmol/L的病例数在2组间差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

　　2.2　Logistic回归分析

　　校正年龄后，以HP是否合并VD为因变量，以TG、TC、HDL、LDL、FINS、Hcy、IRI作为自变量，引入Logistic回归模型进行非条件Logistic回归分析，Hcy≥14 μmol/L和IRI≥2.8 mU/L是预测PH合并VD的主要指标，OR值分别是2.79、7.47，OR95%CI分别为2.02～ 4.98、5.84～9.56，(χ2值分别为10.03、12.15，均P<0.05)。见表2。表1　2组血生化指标比较表2　高血压病合并血管性痴呆的多因素非条件Logistic回归分析

　　3　讨论

　　目前全球高血压患者群不断扩大，高血压患者群中痴呆的发病率也逐渐上升，VD尤其多见。早有研究发现高同型半胱氨酸与IR与脑血管病关系密切，并且是独立危险因素[2]。研究证实，高Hcy血症可促进动脉粥样硬化、对神经元有直接毒性并可增强淀粉样蛋白的神经毒性作用[3]，这些均有可能直接或间接导致痴呆或认知功能障碍。弗明汉医学研究中心对1 092名平均年龄为76岁的老年人调查结果表明：Hcy水平超出14 μmol/L，患老年性痴呆的危险性加倍;英国OPTIMA项目研究发现：Hcy>11.2 μmol/L的患者，3年后随访，发现他们大脑颞叶(包括海马)快速萎缩。我们的研究发现，在病例组有较多的高Hcy的病例，血Hcy≥14 μmol/L是预测PH合并VD的主要指标之一。在校正年龄后得出血浆Hcy每增加1 μmol/L，HP合并VD的发病风险增加2.79倍，表明高Hcy血症与痴呆的关系密切，尤其在中国血管性痴呆发病率高于变性痴呆的情况下，预防和治疗高Hcy血症更显得由为重要。

　　IR是指胰岛素效应器官或部位对其生理作用不敏感的一种病理生理状态。目前认为，胰岛素具有抗脂肪分解作用，发生IR后产生血脂代谢异常，通过形成动脉粥样硬化以及高脂血症，促使缺血性脑卒中发生[4]。研究显示，在无糖尿病的急性脑卒中患者中IR与脑动脉粥样硬化有关[5]。本研究显示两组空腹血糖正常的病例数无差异，但在TG≥1.88 mmol/L、TC≥6.17 mmol/L、HDL<1.44 mmol/L、LDL≥3.12 mmol/L、FINS≥11.0 mU/L、IRI≥2.8的病例数在2组间差异有统计学意义(P<0.05)，提示我们HP合并VD组的患者脂代谢紊乱、IR和高胰岛素血症的发生率更高。我们研究也证实当IRI≥2.8是PH合并VD的主要危险因素。IR可能加速了脑卒中危险因素的发生，促进动脉粥样硬化发展，从而成为脑血管病的危险因素。目前，关于IR导致认知功能障碍的机制研究表明：与记忆相关的大脑齿状回、颞叶海马CA1和CA3等边缘系统存在广泛的胰岛素受体，这些脑区是血管性痴呆患者神经病理学改变最早和最严重的部位。胰岛素可促进葡萄糖转化利用、增加乙酰辅酶A的含量，后者是与学习记忆有关的重要神经递质乙酰胆碱的主要底物。IR及胰岛素信号传导的缺乏，会使葡萄糖代谢率降低，导致脑细胞代谢率下降，从而使胆碱能通路受损，导致认知能力的下降，智能损害，严重时出现痴呆。

　　总之，高Hcy≥14 μmol/L、IRI≥2.8是PH合并VD的重要危险因素。但使用药物来改善PH患者的高Hcy血症及IR，是否可以改善认知功能，降低PH合并VD发病率，还需大规模多中心研究来进一步明确。

　　【参考文献】

　　1　王维治主编.神经病学.第4版.北京：人民卫生出版社，2002.253.

　　2　Noroozian ML，Sina AL，Masoud W，et al.1257 Hyperhomocysteinemia as a risk factor for ischemic stroke.Neurol Sci,2005,238：425.

　　3　Selley ML.Homocysteine increases the production of asymmetricdimethylarginine in cultured neurons.Neurosci Res,2004,77：90-93.

　　4　Koshiyama H，Shmono D，Kuwamura N，et al.Inhibitory effect of pioglitazone on carotid wall thickness in type 2 diabetes.J Clin Endocrinol Metab,2001,86：3452-3456.

　　5　Park HY，Kyeong-Ho，Park DS，et al.Correlation between insulin resistance and intracranial atherosclerosis in patients with ischemic stroke without diabetes.J Stroke Cerebrovasc Dis,2008,17：401-405.