ⅡA分泌型磷脂酶A2与缺血性脑卒中的相关性研究

　　作者：张慧芳,王颖慧　　作者单位：1.包头医学院2007级研究生，内蒙古包头 014060; 2.包头医学院第一附属医院神经内科

　　【摘要】ⅡA分泌型磷脂酶A2(ⅡA-sPLA2)是来源于正常动脉壁平滑肌细胞的一种既能分解磷脂、又在血液循环和动脉壁均有促动脉粥样硬化(AS)作用的磷脂酶，可修饰及水解脂蛋白，产生大量脂质介质及引发一系列慢性炎症反应，最终使细胞内脂类蓄积，导致AS。抑制ⅡA-sPLA2活性可能有抗AS的效应。在缺血性卒中的发病风险及预防性治疗上，ⅡA-sPLA2是一个新的有待研究的因子，本文就ⅡA-sPLA2与缺血性脑卒中的关系进行综述。

　　【关键词】 ⅡA分泌型磷脂酶A2;颈动脉粥样硬化;缺血性脑卒中

　　脑卒中是神经科的常见病及多发病,其高发病率、高致残率及高死亡率使其越来越受到人们的关注。在脑卒中患者中,有70 %以上是缺血性卒中[1]，颈动脉粥样硬化(CAS)作为缺血性脑卒中的重要危险因素已日益受到人们的关注。1999年初,Ross提出动脉粥样硬化(AS)是发生在大及中血管的一种慢性特异性炎症[2]。炎症反应是AS的重要特征,且与斑块进展及其稳定性密切相关。最近研究发现,ⅡA分泌型磷脂酶A2(secretory typeⅡphospholipase A2,ⅡA-sPLA2)在各种慢性炎症性疾病如风湿性关节炎、炎症性肠病、冠心病等中均明显升高[3]。本文就ⅡA-sPLA2的生物学性质，调节机制，导致AS和缺血性卒中的机制及发展前景展望综述如下。

　　1 ⅡA-sPLA2的结构与生物学性质

　　磷脂酶A2(phospholipase A2,PLA2)能水解细胞膜和脂蛋白磷脂2位(Sn2)脂键，从而产生游离脂肪酸和溶血卵磷脂。水解产物既可以充当细胞内的第二信使，又可以被进一步代谢为广泛参与细胞内各种炎性变化的介质。按其分子量、生物来源、对Ca2+的要求及其它生化特性大致可分为4类:分泌型PLA2(sPLA2)、胞质型PLA2(cPLA2)、细胞内PLA2(iPLA2)以及一些其它PLA2家族,如PAF等[4]。其超家族有很多成员,如Ⅰ型PLA2(分A、B两个亚型)、Ⅱ型PLA2(分A、B、C、D、E、F 6个亚型)以及Ⅴ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ型PLA2广泛地存在于多个物种内。人类非胰腺分泌的PLA属于ⅡA型，也称血小板型，最初从类风湿关节炎患者的滑膜液中分离和提纯出来。其共同特性为：富含二硫键、低分子量(14.4 kDa)、最适pH值为7～9及钙离子依赖性。ⅡA-sPLA2有7个二硫键桥,从而形成牢固的三维立体结构,并可抵御酸碱、热、蛋白水解等变性作用。酶蛋白表面有一些特殊的阳离子基团,使酶蛋白吸附于细胞膜、脂蛋白和磷脂团块表面的单层磷脂上，所以ⅡA-sPLA2只存在于细胞膜和细胞外基质中。

　　ⅡA-sPLA2是一种可以发挥重要生物作用的磷脂酶,不仅具有早期发现的对磷脂分解的催化活力,而且有促炎症反应的生物作用、抗菌活力和在各组织细胞分布广泛等特性。它们既能作为信号转导的下游效应物，也是脂质炎症介质[5]。

　　2 ⅡA-sPLA2的表达与调节

　　免疫组织化学证据表明,正常动脉壁的平滑肌细胞是ⅡA-sPLA2的主要来源[6]。通过电子显微镜可以看到在细胞内ⅡA-sPLA2主要是位于靠近平滑肌细胞膜的小囊泡内。在AS病变的各个阶段都可以发现这种酶,主要存在于巨噬细胞富集的区域、AS的非细胞脂类核心以及与胶原纤维相连的病变血管内膜的细胞外基质中[7]。

　　细胞因子可以不同程度地调节ⅡA-sPLA2的分泌及其mRNA的表达，ⅡA-sPLA2的激活及异常表达与多种细胞因子(如TNF-α、IL-6、IL-8等)的表达诱导相关。这些细胞因子对ⅡA-sPLA2表达的诱导作用具有细胞特异性。当病变血管出现炎症反应，刺激单核巨噬细胞分泌细胞因子，这些细胞因子又刺激血管内皮细胞等激活ⅡA-sPLA2，导致炎症“瀑布效应”，ⅡA-sPLA2便能通过催化脂质介导产物如溶血磷脂等而调节炎症过程，并介导细胞黏附分子、纤溶酶原激活因子和氧自由基等的产生。同时，免疫组化的证据表明在炎症时血管平滑肌细胞有明显的ⅡA-sPLA蛋白表达。所以ⅡA-sPLA2还可以作为急性时相反应蛋白和前炎症介质，与AS的发展和斑块的不稳定性密切相关[8]。

　　3 sPLA2致AS和缺血性卒中的机制

　　近年来人们提出CAS是全身AS的标志,CAS是引起脑卒中的重要原因之一。在脑梗死患者中，CAS的罹患率大于短暂性脑缺血发作(TIA)患者,说明CAS的发生率与缺血性脑卒中的严重程度有关。CAS不但可以导致进展性大面积脑梗死,而且可导致腔隙性脑梗死[9]。CAS导致缺血性脑卒中的原因可能为:(1)AS不稳定斑块在高速血流冲击下脱落直接堵塞血管;(2)斑块破裂形成溃疡,溃疡底部破裂斑块随血流流向远端血管导致栓塞;(3)颈动脉狭窄或闭塞导致脑组织低灌注而引起分水岭区域脑组织缺血。

　　AS是大多数缺血性脑卒中发病的病理基础，PLA2是控制脂介质前体释放的核心酶，水解包括花生四烯酸(AA)在内的游离脂肪酸和溶血磷脂的酶族[10]。脑缺血后，脑组织内ⅡA-sPLA2激活及表达升高。越来越多的研究表明，ⅡA-sPLA2做为一个急性时相反应蛋白，在AS的形成中起着重要作用[11]。组织学观察发现,从AS早期病变(脂纹)到复合病变具有慢性炎症的所有特征。炎症可以刺激多种组织包括血管大量分泌ⅡA-sPLA2。

　　Fichtlscherer S等[12]认为ⅡA-sPLA2在慢性炎症时其血清中的浓度会升高,并且有助于AS的形成，但并不清楚是何机制,需要进一步的研究。国外有研究提示，ⅡA-sPLA2能促进斑块内胶原的沉积及纤维帽的形成，并在粥样斑块中有高度表达，其介导产生的炎症介质及相关产物包括溶血磷脂酸和修饰后的低密度脂蛋白[13]。

　　ⅡA-sPLA2在血循环和动脉壁均有促AS的作用。在AS病变过程中,ⅡA-sPLA2就起着关键酶的作用。血浆中的脂蛋白是ⅡA-sPLA2的底物[14]，在血浆中,ⅡA-sPLA2修饰脂蛋白形成小颗粒致密低密度脂蛋白(small dense LDL,sLDL),即酶水解掉脂蛋白中的磷脂而形成的颗粒。sLDL具有强烈的致AS作用,它极易遭受氧化或修饰,从而增加发生缺血性卒中的风险。在动脉壁,经ⅡA-sPLA2作用产生的游离脂肪酸和溶血磷脂可以影响LDL积聚区域血管细胞的功能与性状。ⅡA-sPLA2对于磷脂酰胆碱(PC)的水解活性较弱，但与基质蛋白多糖交联后，其水解LDL中PC的能力可以增加许多倍，且ⅡA-sPLA2可以消耗LDL表层的磷脂，使小的VLDL密集，apoB100的蛋白聚糖结合区域也得以更多的暴露,触发多种炎症前期的变化,从而导致AS斑块的形成[15],ⅡA-sPLA2水解脂蛋白,使之与蛋白聚糖的结合更紧密,从而导致脂蛋白在血管壁滞留时间延长,发生聚集和融合,最终导致细胞内脂类的蓄积;经过修饰后的脂蛋白也可以被其它酶修饰或巨噬细胞吞噬,引起脂类的蓄积,引发动脉粥样硬化AS。另外,ⅡA-sPLA2的水解产物非酯化脂肪酸和溶血磷脂也可以促进AS的形成[16]。

　　4 展望

　　CAS与脑卒中密切相关,同时如何控制CAS的恶化是预防脑卒中发生及加重的关键。大量研究结果表明，ⅡA-sPLA2有增加AS风险的可能，是心脑血管疾病的危险因子和有望成为缺血性脑卒中事件的预测因子。有研究报道使用辛伐他汀等药物治疗高胆固醇血症患者,其ⅡA-sPLA2水平也会降低[17]。

　　鉴于ⅡA-sPLA2在AS发病机制中的重要作用,我们开始寻找新的治疗AS的策略:运用特异的ⅡA-sPLA2抑制剂来干扰人类AS的病理生理过程,从而达到治疗的目的,发挥其抗AS作用,抑制其促AS作用,必将对缺血性卒中的预防、治疗提供新的思路和方法。

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