广东顺德原发性肝癌的危险因素与家庭相关性研究

　　【摘要】 目的 探索广东顺德地区肝癌高发的主要危险因素、肝癌发生的家庭相关模式以及HBV感染对肝癌家庭相关的影响。方法 2006～2008年在广东顺德进行原发性肝癌的病例对照家系研究;应用非条件Logistic回归模型估计危险因素与肝癌的关联,父母受累、同胞受累与先证者肝癌关联的OR值描述肝癌的家庭相关。结果 在未考虑HBsAg状态时,同胞表型与肝癌的关联OR值为3.34(95%CI:1.14～9.75);父母表型与肝癌关联的OR值为0.92(95%CI:0.33～2.56)。考虑HBsAg状态后，同胞表型和肝癌关联的OR值有所降低，为2.94(95%CI:0.94～9.25);HBsAg阳性可增加肝癌的风险，调整的OR值为4.38 (95%CI:2.44 ～7.87)。结论 广东顺德地区HBV感染是原发性肝癌的主要危险因素;肝癌具有家庭聚集性，主要表现为同胞间的相关，且受HBV感染的影响。

　　【关键词】 HBV感染;家庭相关;原发性肝癌

　　Study on the risk factors and familial correlation of primary hepatocellular carcinoma (PHC) in Shunde, GuangdongYE Rong1,GAO Yanhui1,WU Zhaoquan2,YU Zhuowen2,CHEN Sidong1

　　(1.Department of Epidemiology and Health Statistics,Guangdong Pharmaceutical College,Guangzhou,Guangdong 510310,China; 2.Shunde District Center for Prevention and Cure of Chronic Diseases,Foshan,Guangdong 528300,China)Abstract:Objective To examine the risk factors and familial correlation of primary hepatocellular carcinoma (PHC) and the effect of hepatitis B virus (HBV) infection on familial correlation of PHC in Shunde, Guangdong. Methods A casecontrol family study of PHC in Shunde, Guangdong, in 2006-2008 was carried out. Logistic regression model was used to estimate the association between risk factors and PHC, and the odds ratios (ORs) for disease status of liver cancer for parents and siblings associated with that of the probands were used to assess the familial correlation of liver cancer. Results Siblings affected with PHC was significantly associated with PHC status of the probands without taking into account HBV infection, with the OR of 3.34 (95%CI, 1.14～9.75). The OR for affected with PHC for parents associated with PHC status for the proband, was 0.92 (95%CI, 0.33～2.56). The OR of siblings affected with PHC was 2.94 (95%CI, 0.94～9.25) after taking HBV infection into account. HBV infection was likely to increase the risk of PHC and the adjusted OR was 4.38 (95%CI, 2.44 ～7.87). Conclusion HBV infection was likely a main reason for high prevalence of PHC in Shunde, Guangdong. PHC showed familial aggregation. The correlation between siblings was significant and was influenced by the HBV infection.

　　Key words:familial correlation; HBV infection; primary hepatocellular carcinoma (PHC)

　　原发性肝癌(简称肝癌)是全球第六大癌症[1]，在南非和东南亚有很高的发病率[1]，也是我国常见的恶性肿瘤之一。肝癌通常发病隐匿，在诊断后的几个月内就会死亡[2]，具有很高的死亡率和病死率，给社会和家庭带来了极大的损失和负担。遗传流行病学研究已表明肝癌的发生是社会人口学特征、环境和遗传等危险因素共同作用的结果。乙型肝炎病毒(HBV)感染/丙型肝炎病毒(HCV)感染是全球公认的肝癌发生的主要环境危险因素[3];对肝癌家族史的研究显示，有家族史的个体更容易患肝癌。肝癌具有家庭聚集性，HBV感染在肝癌的家庭聚集性中起着重要作用[4,5]。广东顺德是我国肝癌高发区之一，但以往对该地区肝癌的流行病学研究甚少。本研究旨在了解广东顺德地区肝癌高发的主要危险因素、肝癌发生的家庭相关模式以及HBV感染对广东顺德肝癌家庭相关的影响，为进一步探索肝癌的发病规律，预防和控制肝癌的发生提供科学依据。

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象

　　本研究数据来自广东顺德地区2006～2008年进行的肝癌1∶1匹配的病例对照家系调查资料。病例先证者来自1996～2008年广东省肿瘤医院、广东顺德地区第一人民医院、顺德区中医院及各镇医院等共13家医院的肝癌住院患者名单，要求病例在顺德居住10年及以上。对照先证者为和病例居住在同村，性别相同，和病例诊断年龄相差±3岁，在顺德居住10年及以上的健康个体。调查中家庭成员包括先证者的父母、配偶及同胞。由于部分病例没有匹配到相应的对照，本研究最后分析的资料包括179个病例家系(共1 100人)和180个对照家系(共1 224人)。家庭平均人口数为6.47人(范围1～14人)。

　　1.2 资料的收集和录入

　　在各镇医院防保科工作人员的协调下，经过培训的调查员对每个确认的家系，采用统一的调查表入户详细询问先证者及亲属的信息。调查问卷采用一人一表的形式，调查内容主要包括调查对象的年龄、性别、吸烟史(有/无)、饮酒史(有/无)、鱼生史(有/无)、乙型肝炎表面抗原(HBsAg)状态(阳性/阴性/未知)和肝癌家族史(有/无)等信息。对存活病例和匹配的对照，完成调查表的同时采集血样5 mL，进行乙肝的血清学检测。调查表整理核对后，采用EpiData3.1双录入，转化成SAS数据集。

　　1.3 统计方法

　　由于部分病例和对照没有匹配，采用了非条件Logistic回归模型，研究各环境因素和先证者的父母表型、配偶表型和同胞表型对先证者肝癌的影响。没有乙肝血清学检测结果的病例，HBsAg状态采用调查表资料。亲属表型未知和HBsAg未知时以哑变量的形式引入模型。所有模型在SAS9.0软件中实现。

　　2 结 果

　　2.1 HBsAg和亲属肝癌状态及其他协变量的分布情况

　　病例组的平均诊断年龄为(57.25±12.52)岁，其中男性155例(86.59%);对照组的平均年龄为(58.34±12.65)岁，男性153例(85.00%);病例组与对照组年龄和性别差异无统计学意义。先证者的HBsAg状态、亲属肝癌受累状态及其他协变量的分布见表1。病例组的HBsAg阳性率高于对照组;病例亲属的肝癌患病率分别为：父母5.59%，同胞8.38%，配偶0.56%;对照亲属的肝癌患病率分别为：父母5.00%，同胞2.78%，配偶0.00%。由于对照组配偶受累个数为0，则随后分析中未将配偶受累纳入模型。

　　2.2 广东顺德肝癌的非条件Logistic回归分析结果

　　表2列出了未考虑(模型1和2)和考虑HBsAg状态(模型3和4)时的非条件Logistic回归分析结果。在未考虑HBsAg状态时，吸烟、同胞表型与肝癌的关联有统计学意义，OR值分别为1.78(95%CI:1.02～3.10)和 3.34(95%CI:1.14～9.75);而父母表型与肝癌关联的OR值为0.92(95%CI:0.33～2.56)，饮酒和鱼生史与肝癌关联的OR也无统计学意义。考虑HBsAg状态后，吸烟和肝癌关联的OR值为1.80(95%CI:0.99～3.24)，同胞表型和肝癌关联的OR值有所降低，为2.94(95%CI:0.94～9.25)，且无统计学意义;HBsAg阳性可增加肝癌的风险，调整的OR值为4.38 (95%CI:2.44 ～7.87)。

　　3 讨 论

　　本研究结果表明，HBV感染是广东顺德肝癌发生的主要危险因素。肝癌的家庭聚集性主要表现为同胞间的相关，且受HBV感染的影响。

　　HBV感染对肝癌的影响已被确认。曾云红[6]等进行的肝癌主要危险因素的Meta分析，结果显示HBV感染与肝癌关联的OR值为8.90(95%CI:7.19～11.00);一项10年的随访研究[7]显示男性HBV感染与肝癌关联的RR(相对危险度)值为2.30(95%CI:1.90～2.70)。在广东顺德地区，1996年王志瑾[8]等人的一项匹配的病例对照研究显示：顺德区肝癌的发生与HBV感染关系密切，OR值为8.96(95%CI:7.51～10.42)。本研究也发现HBV感染是广东顺德肝癌发生的主要危险因素，其OR值为4.38(95%CI:2.44～7.87)。本研究显示在广东顺德地区吸烟也可能是肝癌发生的危险因素，当未考虑HBV感染时，吸烟与肝癌关联的OR值为1.78(95%CI:1.02～3.10);而考虑HBV感染时，其OR值为1.80(95%CI:0.99～3.24)。此外，广东顺德地区居民有食鱼生、虾生的嗜好，导致当地较高的华支睾吸虫感染率，王志瑾等[8]研究发现饮酒史和鱼生史是广东顺德地区原发性肝癌的危险因素，但本研究未显示鱼生史、饮酒对肝癌发生的作用。本研究对照先证者来自人群，和病例居住在同村，生活习惯的很多方面与病例相似，因此鱼生史和饮酒对肝癌的作用有待于进一步研究。

　　肝癌的发生存在家庭聚集性，江苏泰兴的研究显示肝癌的家庭聚集性部分可由HBV感染的作用来解释[5]，但基于肝癌发病年龄的遗传方差分量模型研究表明考虑HBV感染后，肝癌的家庭相关还有遗传因素，包括遗传加性效应和遗传显性效应/同胞表1 肝癌病例对照先证者协变量及其亲属受累的分布状况表2 肝癌病例对照核心家系的非条件Logistic回归分析结果

　　共享环境因素的作用[9]。近来美国的一项病例对照研究发现，对HBV感染和非感染者，肝癌家族史都是肝癌的危险因素[3]，且肝癌家族史和慢性HBV感染之间存在交互作用[10]。本研究中肝癌的家庭聚集性主要表现为同胞相关，考虑HBV感染后，同胞受累的OR值变小(P=0.06)，表明HBV感染对肝癌的同胞相关有一定影响。同胞相关提示可能存在未知基因的显性效应或同胞共享环境危险因素的作用。本研究中病例组和对照组中父母肝癌的患病率分别为5.59%和5.00%，亲子相关的OR值也无统计学意义，不排除与死亡病例的调查偏倚有关。此外，由于对死亡病例的调查无法采集血样，HBsAg状态也存在一定比例的缺失，故分析时将HBsAg状态设置为哑变量(阳性和未知)来矫正HBsAg状态缺失的影响。

　　【参考文献】

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