肝动脉灌注栓塞术对原发性肝癌患者血管内皮生长因子的影响

　　作者：李顺宗,谷铁树,李智岗,黄景香,杨光　　作者单位：河北省自然科学基金课题(编号：062761871);河北医科大学强势学科资助项目 050011 石家庄市，河北医科大学第四医院放射科

　　【关键词】 癌，肝细胞;药物疗法;内皮细胞生长因子;肿瘤转移;肿瘤复发

　　原发性肝细胞癌(HCC)患者血管内皮生长因子(VEGF)的表达及其临床意义已有大量报告。肝动脉灌注栓塞术(TACE)是中晚期肝癌患者最有效的治疗方法之一。本研究通过酶联免疫吸附(ELISA)法对原发性肝癌患者TACE前后VEGF的动态变化进行观察并与文献进行对照分析，了解其临床意义。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　选取2007年1至6月在我院放射介入科进行第1次肝动脉灌注栓塞治疗的42例HCC患者作为研究对象，其中男35例，女7例;年龄35～67岁，平均年龄54岁;均依据CT、MRI和肿瘤标志物等明确诊断，且术前未经其他任何治疗，均经胸部透视、CT或MRI、发射单光子计算机断房扫描仪(ECT)等影像学检查排除肝外转移。

　　1.2 介入方法

　　采用Seldinger技术，常规行肠系膜上动脉间接门脉造影及腹腔动脉造影，再依据肿瘤大小、分布及肿瘤供血情况行肝固有动脉或肝叶、肝段动脉灌注化疗栓塞术，化疗药为顺铂40～60 mg、替加氟0.8～1.0 g、吡喃阿霉素40～60 mg，丝裂霉素10～16 mg与5～30 ml碘油乳剂混合栓塞。

　　1.3 ELISA方法

　　对42例TACE患者分别于术前及术后即刻、1、3、7、14、28 d，采集外周静脉血，室温静置1 h，离心10 min吸取血清分装后于-80℃冰箱保存备用。采用人VEGF ELISA检测试剂盒检测HCC患者血清VEGF水平，严格按照试剂盒说明书操作，所有样品及标准品均双孔检验。

　　1.4 统计学分析

　　应用SPSS 10.0统计软件，计数资料采用χ2检验，计量资料以±s表示，采用趋势卡方检验和Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 Logistic回归分析表明介入治疗前后血清VEGF水平与患者年龄、肝功能分级、肿瘤大小、部位及TACE术中碘油用量等无明显相关性(r=0.193，P>0.05)。

　　2.2 TACE术前后外周血清VEGF水平的动态变化 术前、术后即刻、术后1 d、3 d、7 d、14 d、28 d VEGF水平分别为(76±28)、(86±104)、(210±131)、(283±156)、(346±189)、(205±165)、(87±32)ng/L。术后1 d，血清VEGF水平有升高趋势，3 d既有明显升高，7 d VEGF水平升高达峰值(P<0.05)，之后明显逐渐下降，至4周VEGF水平接近术前水平。

　　3 讨论

　　VEGF为目前已知作用最强的促血管生成的生长因子之一，正常健康人血清中VEGF有少量表达，但这种微量表达意义尚不清楚，但其存在可能有助于血管内皮细胞的修复与存活。许多肿瘤细胞可分泌VEGF，VEGF可诱导肿瘤血管生成，协助肿瘤细胞进入脉管系统，促进肿瘤侵袭转移，既往文献证实HCC患者血清中VEGF的表达明显高于正常健康人群[1]，说明HCC肿瘤细胞释放VEGF激活血管内皮细胞，促进内皮细胞的增值与迁移，另一方面也由于内皮细胞分泌生长因子刺激肿瘤细胞的生长，肿瘤细胞和内皮细胞的这种相互作用存在于肿瘤血管生长全过程，这种相关性已为VEGF mRNA在肝癌组织中的高表达所证实[2]。

　　HCC是常见的恶性肿瘤，因其多有丰富的动脉血供，TACE通过局部灌注化疗药物杀灭癌细胞及碘化油乳剂栓塞滋养血管，阻断肿瘤血供使肿瘤细胞及血管内皮细胞缺乏营养，来杀灭肿瘤组织，因而成为中晚期HCC应用最广、疗效最佳的治疗方法。但TACE术后VEGF的高表达变化已成为研究者的共识，认为TACE栓塞阻断肿瘤血供，引起肿瘤组织坏死的同时，也致缺血缺氧促使肝癌细胞分泌VEGF增多[3,4]，但报道TACE术后VEGF升高的时间曲线结果有所不同，有学者认为TACE术后1 d VEGF即明显达峰值，术后3 d逐步下降[5];有学者研究结果则是术后7 d VEGF水平才升至峰值[1]，术后2周接近恢复术前水平，本文研究结果与后者相似，我们考虑可能为TACE术后肿瘤细胞缺血缺氧导致肿瘤细胞开始过度分泌VEGF并随着肿瘤组织的坏死而逐渐升高，并伴随着肿瘤组织及肝脏丰富侧枝循环形成和闭合毛细血管的再通，缓解了肝内肿瘤组织的缺氧，使肝癌细胞分泌VEGF开始下降，这与临床表现相符，术后7～10 d以后多数患者症状好转，肝功能改善，食欲增加，而VEGF水平1周达峰值以后开始逐渐恢复至术前水平。

　　总之，既往理论研究结果表明TACE治疗作用的双重性，即栓塞肿瘤血管，使肿瘤缺血坏死的同时，肿瘤组织缺氧也导致肿瘤细胞过度分泌VEGF，使VEGF高表达促使肿瘤血管新生和肿瘤细胞的扩散迁移。TACE可明显延长HCC患者寿命，改善了患者的生活质量，已得到医疗界和患者的广泛肯定。这种理论与实践的矛盾需要广大医学研究者进一步探讨。目前以VEGF为靶点的抗血管生成治疗已取得显著成效[6]，若将TACE与抗血管生成治疗结合，可能会明显加强其的疗效。

　　【参考文献】

　　1 李志华，陈汝福，宋先让，等.原发性肝癌介入治疗前后血清血管内皮生长因子的变化及其意义.中国误诊学杂志，2003，3：980982.

　　2 Kunio S，Norio H，Yasuhide M，et al.Expression of vascular permeability/Vascular Endotheial Growth Factor in human hepatocellular carcinoma.Cancer Res，1996，56：30043009.

　　3 Minchenko A，Bauer T，Saleeda S，et al. Hypoxic stimulation of vascular endothelial growth factor expression in vitro and vivo.Lab Invest，1994，71：374379.

　　4 Kobayashi N，Ishii M，Ueno Y，et al.CoExpression of bclprotein and vascular endothelial growth factor in hepatocellular carcinomas treated by chemombolization.Liver，1999，19：2531.

　　5 郭吉刚，郭顺林，杜富会，等.原发性肝癌TACE治疗前后血清VEGF含量的变化.中国临床医学影像杂志.2003，14：181183.

　　6 Prewett M，Huber J，Li Y，et al.Antivascular endothelial growth factor receptor(fetal liver kinase 1)monclonal antibody inhibits tumor angiogenesis and growth of several mouse and human tumors.Cancer Res，1999，59：52095214.