依达拉奉联合重组组织型纤溶酶原激活剂治疗急性脑梗死的疗效观察

　　作者：田 强1 张美增1 作者单位：陕西省城固县人民医院神经内科 (青岛大学医学院附属医院神经内科，山东 青岛 266003)

　　【摘要】 目的 观察依达拉奉联合重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)治疗急性脑梗死的临床疗效及安全性。方法 对52例符合纳入标准发病6 h内的急性脑梗死病人，随机分为治疗组(26例)和对照组(26例)。常规治疗的同时，治疗组给予依达拉奉联合rtPA治疗，对照组给予rtPA治疗。以欧洲脑梗死临床神经缺损评分标准(ESS)和日常生活能力指数(BI)进行疗效判定。结果 治疗后7、14、21 d的ESS评分，治疗组明显高于对照组，3个月后治疗组的总有效率(84.6%)明显优于对照组(61.5%)(P<0.05)。治疗组与对照组出凝血检查和不良反应比较，其差异性无统计学意义(P>0.05)。结论 依达拉奉联合rtPA治疗急性脑梗死是安全有效的，能显著改善患者的预后。

　　【关键词】 重组组织型纤溶酶原激活剂;依达拉奉;溶栓;急性脑梗死

　　重组组织型纤溶酶原激活剂(rtPA)溶栓治疗急性脑梗死(ACI)是挽救缺血脑组织，减少或避免脑功能缺损，降低急性脑梗死的致死率、致残率的重要途径〔1〕。依达拉奉是新型自由基清除剂及抗氧化剂可以减轻脑缺血再灌注损伤从而改善神经功能缺损〔2〕。为探讨二者联合治疗ACI的效果，本文应用依达拉奉联合rtPA早期溶栓治疗ACI取得显著疗效。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　收集2007年10月至2008年10月在青岛大学医学院附属医院神经内科相继入院资料完整的52例脑梗死患者，均为首次发病。诊断符合1995年全国第四届脑血管病会议制定的诊断标准〔3〕，并经急诊颅脑CT证实。52例患者按简单数字随机分为治疗组和对照组。治疗组26例，男14例，女12例;年龄60～75岁，平均(65.5±8.3)岁;平均初始欧洲脑梗死临床神经缺损评分标准(ESS)评分(38.42±3.16);前循环梗死10例，部分前循环梗死16例;伴高血压16例，糖尿病7例，冠心病3例，慢性支气管炎6例。对照组26例，男16例，女10例;年龄60～75岁，平均(66.5±4.3)岁;平均初始ESS评分(37.75±6.58);前循环梗死11例，部分前循环梗死15例;伴高血压13例，糖尿病9例，冠心病4例，慢性支气管炎8例。两组病人在性别、年龄、平均初始ESS﹑伴发病等方面差异无统计学意义。

　　1.2 入选溶栓标准

　　①发病在6 h以内;②头颅CT排除脑出血;③无昏睡、昏迷等严重意识障碍;④瘫痪肢体肌力≤Ⅲ级;⑤血压控制在24/14 kPa;⑥年龄<75岁;⑦本人或家属签署知情同意书。

　　1.3 排除标准

　　①有活动性出血和已知出血倾向;②近6个月内有脑梗死或心肌梗死史;③正在使用抗凝剂;④颅内动脉瘤，动静脉畸形;⑤严重心、肝、肾功能不全;⑥血小板计数低于100×109/L;⑦妊娠和不合作。

　　1.4 方法

　　两组病人均给予rtPA(爱通立，Actilyse德国勃林格殷格翰公司生产)静脉溶栓治疗，总量rtPA 0.7～0.9 mg/kg，1/10剂量1 min内静脉推注，其余剂量在随后60 min内持续静脉泵入。治疗组在溶栓的同时静脉滴注依达拉奉注射液(易达生， 吉林省博大制药有限公司生产)30 mg静脉滴注,每日2次,连续14 d。其余降颅压，脑保护剂及康复治疗两组均相同。治疗后24 h、7 d复查凝血功能、肝肾功能和头颅CT。

　　1.5 疗效判定标准

　　①神经功能缺损评分与疗效评定∶两组病人均于治疗前、治疗后24 h、14 d、21 d由本院神经内科医师依据双盲评分法各按ESS 评分1次，3个月时进行日常生活能力指数(BI)评定。疗效分为∶临床治愈∶ESS积分>96分，BI为100分，可正常上班或参加劳动者;显效∶ESS积分>85分，BI>90分，生活可以自理者;有效∶ESS积分>50分，BI>70分，治疗后病情有明显进步者;无效∶ESS积分<50分，BI<70分，治疗后病情无明显改善或恶化者;②治疗后24 h、7 d复查头颅CT来判断脑内有无出血;③治疗前、治疗后24 h和7 d的凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原(FG)、血小板计数(Plt)。

　　1.6 统计学分析

　　应用PSS13.0统计软件进行处理，计量资料用x±s，组间比较用t检验，计数资料用χ2检验。

　　2 结 果

　　2.1 两组治疗前后ESS评分比较

　　治疗后24 h的ESS评分，治疗组和对照组无明显差别。治疗后14、21 d，治疗组ESS评分优于单用rtPA组(P<0.05)，见表1。表1 ESS 评分比较

　　2.2 治疗3个月后的疗效比较

　　治疗组总有效率为84.6%(22/26)，对照组为61.5%(16/26)，治疗组总有效率优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。表2 治疗3个月后的疗效比较

　　2.3 凝血指标比较

　　分别比较两组在治疗前和治疗后24 h和7 d的PT、APTT、FG、Plt，差异性均无统计学意义(P>0.05)。

　　2.4 不良反应比较

　　治疗组发生颅内出血2例，均为出血性脑梗死，死亡1例。对照组发生脑出血3例，其中脑实质出血2例，出血性脑梗死1例，死亡3例。4例死亡患者均为大面积脑梗死，其中两例年龄为75岁。两组均无因过敏、休克和肝肾功能损伤而停药。不良反应差异均无统计学意义(P>0.05)。

　　3 讨 论

　　改善缺血脑组织的血流灌注和减轻脑缺血再灌注损伤是降低ACI致死率、致残率的重要途径。溶栓治疗ACI的目的就是在缺血脑组织出现坏死之前，溶解血栓，再通闭塞的脑血管，及时恢复缺血脑组织的供血，从而挽救缺血脑组织，减少或避免脑功能的缺损。美国国立神经病和脑梗死研究所建议，发病3 h内进行rtPA溶栓，剂量为0.9 mg/kg〔4〕。实际溶栓时间窗并不是固定不变的，其确定的依据是该时间内缺血半暗带的存在,而脑组织由缺血半暗带发展为不可逆的缺血坏死是一动态过程，受众多因素影响,可以在MRI或多普勒超声等检查的筛选下将溶栓时间窗延长〔5〕。同样也有部分国内学者认为溶栓治疗应个体化，结合国内的实际情况和病人的个体差异，在严格CT或MR筛选下，使用神经保护剂可以将溶栓时间窗延长至3～6 h，是安全有效的〔6〕。

　　ACI缺血再灌注后，所产生的大量氧自由基、兴奋性神经介质、炎性介质是导致缺血再灌注损伤的重要原因。特别是自由基的产生可以引起脂质、蛋白质和核酸过氧化,通过氧化不饱和脂肪酸不仅可以损伤神经细胞膜，从而加重神经细胞肿胀和死亡，而且可以诱导神经细胞凋亡进一步导致严重的继发性脑损伤〔7〕。依达拉奉是新型自由基清除剂及抗氧化剂，具有分子量小,有亲脂基团,血脑屏障的通透性高达60%等优点。依达拉奉可以通过清除脑缺血后增加的毒性自由基，减轻自由基对组成细胞磷脂膜的多聚不饱和脂肪酸的氧化损伤;抑制黄嘌呤氧化酶和次黄嘌呤氧化酶的活性，刺激前列环素的生成;抑制脂质过氧化反应，抑制脑内花生四烯酸代谢系统激活所引起的脑水肿和脑组织损伤;减少炎症介质白三烯的生成，缩小缺血半暗带发展成梗死的体积，并抑制迟发性神经元死亡;还能防止血管内皮细胞损伤〔2，8〕。

　　本组观察结果显示，尽管ACI患者在溶栓同时给予依达拉奉治疗后24 h与对照组相比较无明显效果，但治疗后14、21 d，其ESS评分及BI与单用rtPA比较都有显著改善，总有效率(84.6%)与单用rtPA(61.5%)比较，差异性具有统计学意义。表明接受依达拉奉联合rtPA早期溶栓治疗ACI，可以在迅速恢复缺血脑组织灌注的同时减轻自由基引发的再灌注脑损伤，从而能显著改善脑梗死患者神经功能及生活质量。治疗后复查CT发现，治疗组死亡1例;对照组死亡3例。4例死亡患者均为大面积脑梗死，其中两例为年龄为75岁的高龄患者。同时发现两组治疗后再出血的发生和实验室凝血功能检查，差异性均无统计学意义，且无因肝肾功能受损、过敏、休克等用药不良反应而停药。因此，本组结果表明依达拉奉联合rtPA治疗ACI是安全、有效的，能显著改善患者的预后。

　　【参考文献】

　　1 The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rtPA Study Group.Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke〔J〕.N Engl J Med， 1995;333(24)：15817.

　　2 Edaravone Acute Infarction Study Group.Effect of a novel free radical scavenger， edaravone (MCI186)， on acute brain infarction. Randomized， placebocontrolled， doubleblind study at multicenters〔J〕. Cerebrovasc Dis， 2003;15(3):2229.

　　3 全国第四次脑血管病学术会议.各类脑血管病的诊断要点〔J〕.中华神经科杂志，1996;29(6)：37980.

　　4 Adams HP，Adams RJ， Del Zoppo G,et al.Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke：2005 guidelines update a scientific statement from the Stroke Council of the American Heart Association/American Stroke Association〔J〕.Stroke， 2005;36(4):91623.

　　5 Ribo M,Molina CA,Rovira A,et al.Safety and efficacy of intravenous tissue plasminogen activator stroke treatment in the 3to 6hour window using multimodal transcranial Doppler /MRI selection protocol〔J〕. Stroke， 2005;36(3):6026.

　　6 陶庆玲，赵 辉,许 敏.静脉rtPA溶栓治疗脑梗死的安全性与有效性〔J〕.中国临床医学， 2004,11(4):4857.

　　7 Kossi MM， Zakhary MM.Oxidative stress in the context of acute cerebrovascular stroke〔J〕.Stroke， 2000;31(8):188992.

　　8 Mishina M,Komaba Y,Kobayashi S,et al.Efficacy of edaravone， a free radical scavenger， for the treatment of acute lacunar infarction〔J〕. Neurol Med Chir， 2005;45(7)：3448.