肝肺综合征研究新进展

　　作者：李乾国,任锐,综述,杜成友,审校　　作者单位：重庆医科大学附属第一医院 肝胆外科，重庆 400016

　　【摘要】 肝肺综合征是在肝病基础上发生的肺部疾病，以动脉性低氧血症为突出表现，病理基础是肺内血管异常扩张。其死亡率较高，治疗措施有限，与肝移植关系密切而日益受到重视，现就该病最新研究进展作一综述。

　　【关键词】 肝肺综合征;肝硬化;肺疾病;肝移植;综述文献

　　肝肺综合征(hepatopulmonary syndrome，HPS)是在肝病和(或)门静脉高压症(肝硬化性或非肝硬化性)基础上出现的肺内血管扩张、气体交换障碍、动脉血氧合作用异常，而导致的氧分压(PaO2)降低、肺泡-动脉血氧分压差(AaDO2)升高，表现为动脉低氧血症、直立性低氧、难治性呼吸困难、发绀、杵状指等。HPS死亡率较高，治疗措施有限，与肝移植关系密切而日益受到重视，现将HPS最新研究进展作一综述。

　　1 概念

　　Kennedy等[1]最早于1977年提出：HPS是肝硬化的罕见并发症，以劳力性低氧血症、直立性低氧、低碳酸血症、高动力循环为特征，而肺容积、肺通气、肺通气分布正常的一种综合征。多数学者[2-5]认为HPS是伴有或不伴有门静脉高压的慢性肝病引起的肺内血管扩张而导致的动脉低氧血症，是各种终末期肝病(包括急性肝病)的严重并发症。动脉低氧血症由气体交换障碍所导致的动脉血氧合作用异常而引起，并非血流动力学异常所引起。肝病、动脉低氧血症和肺内血管扩张被称为HPS三联征[6-9]。肝硬化或严重门静脉高压的小儿HPS发生率为8%，成人HPS发生率为4%~29%[6]。等待肝移植的患者HPS发生率为22.4%[10]。

　　2 病因

　　急慢性肝病都可以引起HPS，但以肝硬化最常见[11]。包括：?譹?訛各种原因引起的肝硬化，如病毒性、酒精性、胆汁性、药物性、寄生虫性、代谢性(Wilson病、酪氨酸血症、半乳糖血症、糖原累积病、a1-抗胰蛋白酶缺乏症)、先天梅毒性及隐匿性肝硬化等，以乙肝后肝硬化最多见;?譺?訛非肝硬化性门静脉高压，如门静脉血栓形成、肝结节性再生性增生、先天性肝纤维化、Budd-Chiari综合征等;?譻?訛无肝硬化和门静脉高压的急慢性肝炎，如急性或亚急性重症肝炎、慢性活动性肝炎、缺血性肝炎等;?譼?訛其他，如原发性硬化性胆管炎和自身免疫性肝炎[3，8]、伯克氏肉样瘤[12]、特发性紫癜样肝病[13]、Abernethy 畸形[14-16]等也有报道。

　　3 发病机制

　　HPS的确切发病机制尚存争议。目前认为门静脉高压或肝功能不全并非HPS发生的必要条件，HPS的发生发展是多因素作用的结果。一氧化氮(NO)、内皮素-1(ET-1)、肿瘤坏死因子-?琢(TNF-?琢)、一氧化碳(CO)、内毒素、血管切应力等都有助于肺内血管扩张，而动脉低氧血症与肺内分流、通气灌注失衡、氧弥散障碍等有关。NO是主要的细胞因子，肺内NO产生增多是肺内血管扩张的基本致病机制，肺内血管扩张与血管扩张和收缩失衡有关[11，17]。

　　3.1 肺内血管扩张因素

　　3.1.1 NO和eNOS、ET-1 HPS时肺血管内皮细胞内皮型一氧化氮合酶(eNOS)表达和活性增强是NO生成增多的主要原因，而肺内eNOS合成增多与血浆中ET-1水平增加有关。肝损伤、门静脉高压可激发ET-1的释放。ET-1对肺内eNOS和NO的调节是通过一种ET受体依赖机制发生的。正常情况下ET-1被血管内皮细胞产生后优先与血管平滑肌细胞上的ET-A受体结合，产生缩血管作用，仅有少量与血管内皮细胞上的ET-B受体结合而刺激NO的产生，以拮抗其缩血管作用。HPS时ET-1可被肝脏过量生成，优先与肺血管内皮细胞上的ET-B受体结合，增加eNOS的表达和活性，NO产生增多。肺微血管上皮的ET-B受体表达的增加可通过钙通路而不依赖Akt激活使ET-1介导的eNOS激活[18]。Frossard等[19]研究发现HPS大鼠的肝肺中热休克蛋白(HSP90)和小窝蛋白对eNOS起相反调节作用，HSP90使NO产生增加而小窝蛋白使NO产生减少，并认为HPS与肺内NO过量产生和肝内NO缺失有关。NO可激活鸟苷酸环化酶，使肺血管内环磷酸鸟苷(cGMP)水平升高而引起肺内血管扩张。NO-cGMP途径活性增强被认为在HPS发病机制中起关键作用，但肺内分流和动脉氧合作用受损并非一定是NO-cGMP介导的血管扩张的结果[20]。通过NF-κB或Akt的激活，循环的TNF-?琢和血管切应力的增加可使肺微血管ET-B受体和eNOS水平增加而有助于NO产生和实验型HPS的发生[21]。

　　3.1.2 肠源性内毒素血症(IETM) 现已证明脂多糖、乙醇、高胆固醇、四氯化碳等多重致病因素可以诱导肝硬化大鼠发生HPS。其内毒素和ET-1在分流血中升高，提示细菌易位引起的IETM同ET-1升高一样在大鼠HPS的发病机制中扮演重要角色。IETM直接或间接诱导产生的NO、CO和TNF-a在大鼠HPS的发病机制中发挥决定性作用[14，20-23]。腹腔注射左氧氟沙星可减轻肠道细菌易位，减少血中内毒素，减轻大鼠HPS肺损伤[24]。

　　3.1.3 巨噬细胞聚集 在肝硬化大鼠HPS中肺血管内巨噬细胞明显增多，对HPS的发生发展起重要作用[22]。巨噬细胞聚集、活性增强，分泌血管活性物质NO、CO及TNF-?琢等炎性介质，可能是促使肺内微血管扩张的重要因素。

　　3.1.4 自由基 自由基在HPS的进展中起重要作用，而自由基清除剂黄酮类化合物槲皮素可以预防自由基的破坏作用，其机制可能为通过超氧化物歧化酶的诱导作用，增加基因组稳定性而发挥细胞保护作用[25]。N-乙酰半胱氨酸也有潜在抗氧化作用而逆转肺内血管扩张[26]。

　　3.1.5 单核细胞趋化蛋白1(MCP1) Tumgor等[27]研究发现HPS常见于携带有MCP1-2518G等位基因载体的患者，相反地它少见于eNOS Glu298Asp、Asp等位基因和Asp基因载体频率分布高的患者，由此推断HPS可能与MCP1和eNOS基因多态性频率分布有关。

　　3.2 动脉低氧血症因素

　　3.2.1 解剖的肺内右向左分流 HPS患者动脉血氧合作用异常可能由肺内分流引起[10]。肺内右向左分流的肝硬化患者心输出量增大，左心房扩大反映心输出量增加和肺内右向左分流的存在，是肺内右向左分流的直接标志[28]。解剖的肺内右向左分流是肺内血管在远离呼吸单位的较大动静脉之间存在交通支或动静脉畸形，即肺泡-毛细血管短路，为真正的分流，其分流的根源在于肺内血管扩张，吸氧无效。

　　3.2.2 肺泡通气血流灌注比例失调 HPS患者肺内血管扩张引起血流过度灌注，血流灌注大于肺泡通气导致V/Q失调而引起低氧血症。其机制为血管扩张时氧分子不能很快扩散到血管中与血红蛋白结合，而致血氧降低。吸纯氧后低氧加重，原因为吸氧使氧弥散动力增加，体循环和肺循环阻力降低，血流加快，氧与血红蛋白结合时间缩短，血氧合作用不足加剧。

　　3.2.3 肺泡-毛细血管间氧弥散功能障碍 HPS患者肺弥散功能障碍可能是其低氧血症的病理基础，而肺-氧化碳弥散功能试验是HPS早期诊断简单易行的最好方法[10]。

　　3.2.4 其他因素 Palma等[29]研究发现睡眠中显著的低氧血症可发生于清醒时仅有轻中度低氧血症的HPS患者，可能与睡眠改变呼吸力学和气体交换而不利于动脉血氧合作用有关。其氧合作用异常发生于70%HPS受试者，其程度与HPS病情相关。另外肺动脉高压、肺外分流如门-肺静脉和门脉-胸膜分流也可能与低氧有关。肺动脉高压与血管舒张因子(eNOS和前列腺素I2表达减少)和血管收缩因子(ET-1和血管紧张素Ⅰ表达增加)失衡有关[30]。

　　4 病理分型和临床表现

　　HPS基本病理改变为肺内血管扩张，尤其是肺底部[30]。根据病理改变分为三型：Ⅰ型，大量前毛细血管弥漫性扩张;Ⅱ型，肺基底部动静脉交通支形成;Ⅲ型，胸膜蜘蛛痣形成。根据肺血管造影分为两型：Ⅰ型(弥漫型)，微小的弥漫性前毛细血管扩张，呈弥漫分布的蜘蛛样、海绵状或污渍样影像;Ⅱ型(局灶型)，大的断续的局部动静脉畸形或交通支形成，呈孤立的蚯蚓状或团状影像。Ⅰ型较常见，低氧血症是可逆的，吸纯氧有效，肝移植后低氧血症可改善。Ⅱ型HPS吸纯氧无效，栓塞治疗有效。

　　HPS发生于4%~47%的肝硬化患者[30]。HPS的原发性肝病可表现为肝掌、皮下蜘蛛痣、黄疸、脾大、腹水、消化道出血、肝功能异常等。其特征性表现为斜卧或端坐呼吸、直立性低氧、难治性劳力性呼吸困难、杵状指、口唇甲床发绀、扁平足等[17]。早期亚临床型HPS仅有肺内血管扩张而无低氧血症，但随病情发展可逐渐发生氧合作用异常而出现低氧血症。

　　5 辅助检查

　　5.1 血气分析 血气分析是测定肺换气功能的重要指标。低氧血症是HPS的基本病理生理改变，若AaDO2≥15 mmHg(老年人≥20 mmHg)、PaO2<70 mmHg，提示动脉低氧血症， 对判断HPS有指导意义。若PaO2≥80 mmHg，HPS可能性小;PaO2<80 mmHg，影像学检查可证实或除外肺内血管扩张[4]。直立与平卧位PaO2测定(直立时PO2改变≥5%或4 mmHg)以及呼吸空气和纯氧时PaO2测定有重要价值。AaDO2较PaO2灵敏，可作为HPS主要诊断依据之一。

　　5.2 对比增强超声心动图(CEE) CEE是确诊肺内血管扩张的非侵袭性检查的首选方法，可证明肺内右向左分流，有助于诊断HPS[7，17，31-32]。其原理为振动生理盐水可产生60～90 μm的微泡，外周静脉注射60~90 μm的微泡在正常情况下不能通过肺泡毛细血管(直径8~15 μm)到达左心。若右心房出现微泡后左心房立即出现微泡，提示心内右向左分流;右心显影3个心动周期后，左心房微泡延迟出现，提示肺内血管扩张。阴性可基本除外HPS。经食管CEE较经胸CEE敏感，可定位肺内血管扩张部位，但不能评估其分流程度。

　　5.3 肺血流灌注核素扫描 诊断肺内血管扩张不及CEE敏感，能半定量检测肺内血管扩张及肺内分流程度，可鉴别低氧血症是否可逆，有助于决定是否行肝移植术，因重度原发性肺病所致的低氧血症是肝移植禁忌证;但不能区别分流和血管扩张。其原理为99m锝标志的白蛋白多聚体(99mTcMAA)直径大于20 μm，不能通过正常毛细血管;若在肾脏或脑中出现该微粒的图像，说明有肺内血管扩张、肺内分流或心内分流。99mTcMAA肺血流灌注扫描显示异常的肺外(大脑、肾脏、甲状腺)摄取>5%，提示肺内血管扩张[8，23]。但阴性不能完全除外HPS。

　　5.4 肺血管造影 确定肺血管改变和定位的金标准，可区别弥漫性蜘蛛样血管扩张、海绵状静脉扩张及断续的动静脉交通支，对肝移植选择及疗效预测有重要价值。缺点是为有创性，敏感性不如CEE及肺灌注扫描，不能显示小的周围动静脉畸形，有假阴性结果。

　　5.5 胸部X片与CT 胸片示肺充血性改变，肺基底部间质及血管纹理增多增强，可呈斑片状或结节状、网状结节状阴影，双下肺弥漫性栗粒状结节影，肺动脉扩张，无特异性;三维重建螺旋CT示肺基底部末梢血管杵状、蜂窝状扩张，肺血管支增多，胸膜蜘蛛痣形成。

　　5.6 静脉导管测压术 CEE提示收缩期肺动脉压超过30 mmHg时应作右心导管插入术[30]。通过肝肺静脉测量肝静脉压力梯度(HVPG)、平均肺动脉压(MPAP)和肺毛细血管楔压 (PCWP)等，以了解有无门静脉高压和肺动脉高压。

　　6 诊断

　　有明确的慢性或严重肝病史，有或无门静脉高压、严重的肝功能不全;除外原发性心肺疾病;肺气体交换异常，AaDO2≥15 mmHg(老年人≥20 mmHg)，有或无低氧血症(PaO2<70 mmHg);99mTcMAA肺血流灌注扫描、经食管对比增强超声心动图、肺血管造影证明肺内血管扩张和(或)短路存在。若肝硬化患者迅速出现不明原因的口唇指甲发绀、杵状指、直立性低氧、难治性呼吸困难，吸纯氧无效，则应考虑HPS。左心房容积(LAV)是HPS最新预测指标，左心房扩大、LAV≥50 ml提示HPS[28，31]。呼出的CO、NO水平升高有助于HPS的诊断。病理改变是诊断HPS最可靠的指标，其基本病理改变为肺内血管扩张。

　　7 治疗

　　7.1 一般治疗 一般治疗以基础病和肝脏原发病治疗为主。长期吸氧和高压氧舱对早期HPS可纠正低氧血症[33]。有报道面罩吸纯氧，低氧部分纠正，并且有助于改善肝功能[7]。

　　7.2 介入治疗 肺内解剖性分流可采用介入治疗。经颈静脉肝内门体分流(TIPS)可降低门脉压力，使血流重新分布，改善动脉氧合作用和肺内分流，提高PaO2，降低AaDO2，纠正低氧血症，缓解呼吸困难，对HPS的近期疗效明显 。有报道小儿Abernethy畸形经门体分流结扎术后HPS得到解决[14]。肺动脉螺圈栓塞治疗可阻断分流，明显改善Ⅱ型HPS氧合作用，纠正低氧。也有螺圈栓塞治疗肝移植术后持续性1型HPS的报道[15]。TIPS和肺动脉螺圈栓塞是姑息性措施，可延迟或避免肝移植术。

　　7.3 药物治疗 吸入前列环素类似物伊洛前列素(Iloprost)可提高氧合作用，减轻呼吸症状，改善等待肝移植和术后低氧血症纠正前HPS病人的生活质量[5]。己酮可可豆碱(PTX)，一种非特异性磷酸二酯酶和TNF-?琢抑制剂，可以明显改善实验型HPS。其机制为下调肺ET-B受体水平及eNOS的表达与激活，与TNF-?琢水平和NF-κB激活减少及Akt激活的完全抑制有关，而门静脉与全身的血流动力学无影响[21]。非选择性内皮素受体拮抗剂波生坦(Bosentan)可降低肺动脉高压，也降低门静脉高压，可能是伴有PPHT的HPS患者的治疗选择。选择性磷酸二酯酶抑制剂昔多芬(Sildenafil)，被用于肺动脉高压，慎用于门静脉高压，因为它通过内脏血管扩张而增加门脉压[30]。外周化学感受器激动剂米阿脱林双甲酰酸(Almitrine bismesylate)，可改善肺V/Q的比例，使PaO2升高;此外鸟苷酸环化酶抑制剂亚甲蓝、NOS抑制剂左旋精氨酸、非选择性环氧合酶抑制剂吲哚美辛、生长抑素类似物奥曲肽、雌激素受体拮抗剂他莫昔芬、抗生素左氧氟沙星、细胞毒性免疫抑制剂环磷酰胺、β受体阻滞剂普萘洛尔、拟交感神经药异丙肾上腺素、大蒜素、吸入NO等也有报道，疗效不肯定。

　　7.4 肝移植治疗 肝移植可以改善和治愈HPS低氧血症，是治愈HPS的最佳治疗方法和唯一选择[5，15，17，33]。50 mmHg≤PaO2<60 mmHg优先考虑肝移植，PaO2<50 mmHg不宜作肝移植，因术后发病率和死亡率均增高[4]。有报道死亡率高达30%[30]。Saad等[15]报道了Abernethy畸形经辅助性部分原位肝移植(APOLT)后HPS得到解决，并认为HPS右向左分流程度是移植后发病率和死亡率的指标。成功肝移植后因移植肝功能衰竭可再发HPS，并需再次肝移植[3]。肝移植后85%HPS可以缓解或治愈，疗效显著[30]。伴门静脉高压的HPS患者若不做肝移植预后极差[8]。肺门高压(PPHT)是肝硬化另一肺部并发症，发生于2%~8%的肝硬化病人[30]。PPHT一般后于HPS或同时发生。也有PPTH先于HPS发生的报道，可能是内源性血管扩张剂超过血管收缩因素，渐进性失衡导致肺动脉高血压[34-35]。PPHT被认为是肝移植禁忌症，轻中度肺动脉高压才考虑作肝移植，并需血管扩张剂长期治疗来预防右心衰和新的移植肝衰竭[9]。

　　HPS发病机制尚未完全明确，其治疗措施有限，高选择性的内皮素受体拮抗剂、特异性的磷酸二酯酶抑制剂、鸟苷酸环化酶抑制剂、NOS抑制剂和抗细胞因子还处在试验阶段。有关eNOS Glu298Asp和MCP1-2518G的基因研究可能为HPS的治疗提供崭新的治疗方法。

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