胆管癌预后因素分析

作者：黄海,刘胜利

作者单位：1.南京中医药大学附属常州市中医院普外科， 江苏 常州 213001； 　2.南京东南大学附属中大医院肝胆外科， 江苏 南京210009 
             【摘要】  　　目的： 探讨影响胆管癌预后的危险因素。方法： 对62例胆管癌手术患者的临床资料进行回顾性研究。用Cox回归比例风险模型分析影响预后的危险因素。对每一指标行单因素分析，筛选出P<0.1的自变量方可进入多因素分析。结果： 单因素分析显示影响预后的可能因素有5个，即ALP、γGGT、肿瘤分期、肿瘤分化程度、切缘癌细胞浸润情况。多因素分析显示显著影响预后的危险因素有3个，按影响大小依次是肿瘤分期、肿瘤分化程度、切缘癌细胞浸润情况。结论： 肿瘤分期早、分化程度高、获得切缘无癌细胞浸润的胆管癌患者预后好。加强早期诊断和获得根治性切除是改善胆管癌预后的关键。

【关键词】  胆管癌　 预后　危险因素

　　Analysis of factors of prognosis in cholangiocarcinoma

　　HUANG Hai， LIU Shengli

　　1.Department of General Surgery, Changzhou Traditional Chinese Medicine Hospital, the Affiliated Hospital of Nanjing University of Traditional Chinese Medicine, Changzhou Jiangsu 213000;

　　2.Department of Hepatobiliary Surgery, Zhongda Hospital, the Affiliated Hospital of Southeast University,  Nanjing  Jiangsu 210009, China

　　［Abstract］  Objective: To investigate the risk factors which influenced the prognosis in cholangiocarcinoma. Methods： The clinical data of sixty two patients with cholangiocarcinoma after operation were reviewed retrospectively. Cox regression proportional hazard model was used in analysis of the risk factors influencing the prognosis. Before multivariate analysis, each parameter was evaluated with univariate analysis to define whether it was statistical significance (P<0.1) or not. Then the parameters with statistical significance entered for further multivariate analysis.  Results： Univariate analysis showed that the 5 factors might influence the prognosis including ALP, rGGT, tumour stage and differentiation grade, residual resection margin. Multivariate analysis presented that 3 factors influenced significantly prognosis, which in rank were tumour stage, tumour differentiation grade, residual resection margin.  Conclusion： The prognosis was well in the patients with cholangiocarcinoma at early tumour stage, higher tumour differentiation grade and marginnegative residual resection. Acquired early diagnosis and radical resection were the keys to improve the prognosis in patients with cholangiocarcinoma.

　　［Key words］  cholangiocarcinoma;  prognosis;  risk factor

     胆管癌手术难度大、术后易复发、远期疗效差。如何改善胆管癌的预后仍是当今外科医生所面临的难点。笔者收集了南京东南大学附属中大医院肝胆外科1991年10月～2006年1月62例胆管癌手术患者的临床资料，回顾性分析影响胆管癌预后的危险因素，探讨各危险因素之间的交互关系，现报道如下。

　　1  资料和方法

　　1.1  一般资料

    62例胆管癌患者中男33例，女29例，年龄44～82岁，平均(62.3± 8.4) 岁。9例患者有术前合并症，其中伴有糖尿病3例、高血压2例、老年慢性支气管炎、肺结核、血吸虫肝病、尿毒症、冠心病各1例 (1例同时合并糖尿病和高血压)。

　　1.2  实验室检查

    术前总胆红素4.5～730 μmol/L，平均 (217.1±170)μmol/L；丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 13～399 U/L， 平均(114.6± 99)U/L；门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 8～545 U/L，平均 (112.2±100)U/L；γ谷氨酰转肽酶 (γGGT) 23～1240 U/L，平均(376.1 ±307.8 )U/L；碱性磷酸酶 (ALP) 32.6～1362 U/L，平均 (431.7±302.8 )U/L；白蛋白25～45 g/L ，平均(34.8±5) g/L。

　　1.3  影像学检查

    术前主要通过B超、计算机X线断层摄影 (CT)、核磁共振成像 (MRI)、核磁共振胰胆管成像 (MRCP)、内窥镜胰胆管逆行造影 (ERCP)、经皮肝穿刺胆管造影 (PTC)等诊断，以病理诊断作为确诊标准。

　　1.4  临床分型和肝功能Childpugh分级

    用Longmire分型［1］法对胆管癌进行临床分型，其中上段35例 (56%)、中段6例 (10%)、下段21例 (34%)。用Childpugh［2］标准对肝功能进行分级, A级27例 (44%)、B级28例(45%)、C级7例 (11%)。

　　1.5  病理检查及肿瘤分期

    55例获得病理证实，其中高分化腺癌47例，低分化腺癌8例 (15%)，无中分化腺癌。7例晚期胆管癌患者未作病理检查。用UICC TNM标准［3］ 对胆管癌进行分期，其中Ⅰ期1例 (2%)、Ⅱ期21例 (34%)、Ⅲ期25例 (40%)、Ⅳ期15例 (24%)。

　　1.6  手术方式

    手术方式由术者根据肿瘤部位、手术中肿瘤是否为晚期及可切除性判断，结合术者的手术经验和患者具体情况等决定。对于中、下段胆管癌，主要实施胰十二指肠切除术，共切除17例。上段胆管癌共切除20例，其中局部切除6例，肿瘤+骨骼化切除10例，联合肝叶切除4例(联合肝Ⅴ＋Ⅳ段、肝左叶、尾状叶、左半肝切除各1例)，单纯胆肠内引流18例，单纯外引流5例，剖腹探查2例。共18例获根治性切除，其中胰十二指肠切除14例、肿瘤+骨骼化切除2例、联合肝Ⅴ＋Ⅳ段、肝左叶切除各1例。

　　1.7  随  访

    通过电话、信访等形式进行，随访截止于2006年10月8号。本研究中失访11例 (18%)，大部分是1995年以前的患者。

　　1.8  分析方法

    用Cox回归比例风险模型分析影响预后的危险因素。有随访资料的患者方纳入研究。自变量选取肿瘤分期、肿瘤分型、肿瘤分化程度、切缘癌细胞浸润情况、术后并发症、术前合并症及性别、年龄、术前总胆红素、ALT，AST，ALP，γGGT，白蛋白和肝功能分级，共15个指标。为减少统计误差，对每一指标先用单因素分析进行筛选，自变量P<0.1的方进入多因素分析。用KaplanMeier法计算随访病例的累积生存率，用Logrank法对生存率曲线进行比较。本研究数据用SPSS 11.5统计软件进行处理，定义P<0.05为差异有统计学意义。用Logrank法作单因素分析比较生存率曲线时，数值资料必须转换为等级资料。为此，将15个指标中的数值分别按照临床标准进行等级赋值（表1）。 表1  指标赋值（略）

　2  结  果

    本研究围手术期死亡7例 (11%)，其中因多器官功能衰竭死亡4例，呼吸功能衰竭、急性肾功能不全、糖尿病高渗性昏迷死亡各1例。发生术后并发症者20例 (32%)，其中多器官功能衰竭、胆漏、胆管感染各4例，上消化道出血、肺部感染各3例，糖尿病高渗性昏迷、急性肾功能不全各1例。共随访到44例 (失访11例，围手术期死亡7例)，总体生存时间为3.1～ 41.8月，平均(12.7±8.1)月。目前仍存活4例，已生存时间分别为14.7，17.8，20.8，41.8月。

    经Logrank单因素分析显示，5个因素P<0.1，即ALP、γGGT、肿瘤分期、肿瘤分化程度、切缘癌细胞浸润情况 (表2)。表2  Logrank单因素分析结果（略）

    将这5个因素纳入Cox回归比例风险模型，经多因素分析显示，3个因素显著影响胆管癌患者的预后，即肿瘤分期、肿瘤分化程度、切缘癌细胞浸润情况 (表3)。根据标准化回归系数估计值，三者的影响大小依次是肿瘤分期、肿瘤分化程度、切缘癌细胞浸润情况。其回归方程为：Log［Rh(t)］= 肿瘤分化程度×1.654+肿瘤分期×1.059+切缘癌细胞浸润情况×0.866 (Log［Rh(t)］= Log［h(t,x)/h0(t)］，即在t时间点，个体风险率相对于基准风险率之比)。表3  Cox回归比例风险模型多因素分析结果（略）
       
　　用KaplanMeier法绘制危险因素的生存率曲线并比较 (图1～3)。从生存率曲线图中可以看出，各生存率曲线无交叉，分辨良好，差异均有统计学意义 (P<0.05)。

　　3  讨  论

    由于胆管癌预后是多种因素综合作用的结果，故普通的单因素分析结果会具有很大的片面性，难以做出较准确的评估。多因素分析研究不但可以明确影响胆管癌预后的危险因素，而且可以反映各危险因素之间的交互作用。因此，本研究采用了多因素分析的方法。

    本文分析结果显示，肿瘤分期是影响胆管癌患者预后最危险的因素，肿瘤分期越晚，预后越差 (表3，图1)。肿瘤分期晚预示着可能有远处转移。因此，不可能通过手术将肿瘤细胞完全清除。本研究提示，要提高胆管癌的预后，必须提高胆管癌的早期诊断率，争取在肿瘤分期较早时进行手术。胆管癌无特异性的肿瘤标记物，在分子生物学水平上，其发生与抑癌基因p53、p16、bcl2失活及癌基因Kras 、Cmyc 、Cneu高表达有关, 因无特异性尚不能作为早期诊断和普查的手段［3］。胆管癌发病隐匿，又缺乏特异性的临床表现。临床上诊断胆管癌的经典模式为黄疸+胆管扩张+胆管占位，但出现典型表现时多数已属晚期。值得注意的是，对于肝门部胆管癌（上段胆管癌）中Bismuth Ⅲ型的患者，可能并不出现黄疸，只有在肿瘤堵塞汇合部及对侧肝管时才出现黄疸，此时往往已失去治疗时机。因此当发现患者有不能解释的局限性肝内胆管扩张时，应高度怀疑肝门部胆管癌可能［4］。Khan等［3］指出以下几种情况要高度警惕有胆管癌发生的可能：①年龄大于65岁； ②原发性硬化性胆管炎 ；③慢性肝内胆管结石； ④胆管腺肌瘤或胆管乳头样瘤； ⑤Caroli氏病； ⑥胆总管囊肿； ⑦血吸虫肝病； ⑧慢性伤寒携带者。

    据国外文献报道［5,6］，肿瘤分化程度可显著影响胆管癌患者的预后。低分化癌的预后明显比高分化癌的预后差，这主要与低分化癌容易发生早期转移有关。本文分析结果亦显示低分化癌的预后差 (表3，图3)。故术中常规做快速冷冻切片病理检查有积极的意义，不仅可以明确切缘癌细胞浸润情况，而且可以明确肿瘤的分化程度。若手术中明确是低分化癌，则预后不佳，手术尺度的把握必须考虑手术风险与预后。

    切缘无癌细胞浸润的胆管癌患者的预后好，这已经成为国外众多学者的共识，因为切缘有癌细胞浸润是胆管癌术后复发的重要原因之一。Sakamato等［7］对一组胆管癌病例的病理研究发现，胆管癌细胞的浸润方式和其病理类型有关。乳头状和结节状肿瘤以粘膜浸润为主，而浸润型肿瘤以粘膜下浸润为主，其沿胆管粘膜下浸润长度通常<10 mm，无肿瘤边缘>5 mm切除者，吻合口复发几率小。因此切缘距肿瘤10 mm以上，通常可以获得切缘无癌细胞浸润。本文分析结果亦显示切缘无癌细胞浸润的胆管癌患者的预后好(表3，图2)。Jarnagin等［8］认为获得切缘无癌细胞浸润的根治性切除是疗效确切的惟一方法。

    综上所述，肿瘤分期早、分化程度高、获得切缘无癌细胞浸润的胆管癌患者预后好。加强早期诊断和获得根治性切除是改善胆管癌预后的关键。

【参考文献】
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　　［4］黄志强. 胆道外科手术学［M］. 北京：人民军医出版社，1994：96-116.

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　　［7］Sakamoto E, Nimura Y, Hayakawa N, et al. The pattern of infiltration at the proximal border of hilar bile duct carcinoma: a histologic analysis of 62 resected cases［J］. Ann Surg，1998，227(3)：405-411.

　　［8］Jarnagin WR, Shoup M. Surgical management of cholangiocarcinoma［J］. Semin Liver Dis，2004，24(2)：189-199.

　　［9］Chamberlain RS, Blumgart LH. Hilar cholangiocarcinoma: a review and commentary［J］. Ann Surg Oncol，2000，7(1)：55-56.