肝移植术后乙型肝炎病毒再感染的预防与诊治

作者：夏杰,杨占宇,陈佳,廖睿

作者单位：400038 重庆，第三军医大学西南医院全军感染病研究所(夏杰、陈佳、张南、周吉军、王宇明)，全 军肝胆外科研究所(杨占宇、廖睿、郭鹏) 
           【摘要】  目的 探讨肝移植术后HBV再感染的预防与诊治。方法 回顾性分析1999年8月至2004年12月98例肝移植患者临床资料。其中40例术后采用拉米夫定(lamivudine,LAM)单用方案预防HBV再感染，58例采用LAM＋乙型肝炎免疫球蛋白(HBIg)联用方案。对HBV再感染者予以阿德福韦(adefovir,ADV)抗病毒治疗。结果 17例肝移植患者出现HBV再感染，其中14例明确存在YMDD变异。术前血清HBV DNA阳性者术后2年HBV再感染率显著高于阴性者(P＜0.05)，前者术后采用LAM＋HBIg联合预防者其HBV再感染率显著低于单用LAM预防者(P＜0.05)，而后者术后LAM单用和LAM＋HBIg联用两组之间差异无统计学意义(P＞0.05)。15例HBV再感染者改用ADV治疗后，13例(86.7%)于治疗后1～3个月HBV DNA转阴。结论 术前降低血清HBV DNA水平和术后LAM＋HBIg联合预防方案能有效降低肝移植术后HBV再感染率。对术前HBV DNA阴性者，术后可选用LAM单药预防方案。ADV能够有效地治疗肝移植术后HBV再感染，抑制HBV变异株的复制。

【关键词】  肝移植； 乙型肝炎病毒再感染； 乙型肝炎免疫球蛋白

　　Prevention and treatment of HBV reinfection after liver transplantation

　　XIA Jie, YANG Zhanyu, CHEN Jia, LIAO Rui, ZHANG Nan, GUO Peng, ZHOU Jijun, WANG Yuming.*Department of Infectious Disease, Southwest Hospital, Third Military Medical University, Chongqing 400038, China　Corresponding author: WANG Yuming, Email: wym417@mail.tmmu.com.cn

    【Abstract】  Objective  To study the prevention and treatment of HBV reinfection after liver transplantation. Methods  A retrospective study was carried out on 98 patients who received orthotopic liver transplantation (OLT) from August 1999 to December 2004. Fiftytwo patients were HBV DNApositive and 46 HBV DNAnegative. All patients were divided into 4 groups: Group A ［HBV DNApositive patients treated by lamivudine (LAM), n=21］, Group B (HBV DNAnegative patients treated by LAM, n=19), Group C ［HBV DNApositive patients treated by LAM+ Hepatis B immunoglobulin (HBIG), n=31］ and Group D (HBV DNAnegative patients treated by LAM+HBIG, n=27). Adefovir dipivoxil (ADV) was administered to those patients who developed LAMresistant HBV reinfection (YMDD). Results  Of all, 17 patients developed HBV reinfection after OLT but 14 of them were identified to be LAMresistant HBV reinfection. The 2year HBV reinfection rate was higher in HBV DNApositive patients than HBV DNAnegative ones (P<0.05). The 2year reinfection rate in Group C was significantly lower than that in Group A (P<0.05), while it showed no statistical difference between Group B and D. Fifteen HBV reinfection patients were given ADV treatment and HBV DNA negative conversion was observed in 13 patients after 13 months of treatment. Conclusions  The HBV reinfection rate may be decreased by suppressing HBV DNA replication before OLT or applying the LAM+HBIG therapy after OLT. LAM monotherapy is feasible for those patients with HBV DNA negative before OLT. ADV is effective for patients with LAMresistant HBV by suppressing HBV variant replication.
   
　　【Key words】  Liver transplantation;HBV reinfection;Hepatis B immunoglobulin;Lamivudine;  Adefovir

    据统计在没有采取任何防治措施的情况下，肝移植术后乙型肝炎复发率高达80%以上。国内外报道，拉米夫定(lamivudine,LAM)、阿德福韦(adefovir,ADV)为代表的核苷类药物及乙型肝炎免疫球蛋白(HBIg)的长期应用，可有效预防和治疗肝移植术后HBV再感染［1-2］。现将我院随访满2年的98例肝移植患者术后HBV再感染的防治情况报道如下。

　　1  资料和方法

　　1.1  一般资料

    1999年8月至2004年12月，因HBV相关性终末期肝病和/或合并肝细胞癌在我院接受肝移植术并随访期满2年以上的患者共98例，其中男90例，女8例；平均年龄45岁(25～70岁)。其中急性肝衰竭4例，慢加急性肝衰竭23例，慢性肝衰竭28例，肝癌合并慢性肝衰竭15例，肝癌28例。术前血清HBV DNA阳性者52例，HBeAg阳性者23例。术前诊断符合2006年肝衰竭诊疗指南［3］。

　　1.2  手术方式及免疫抑制方案

    手术方式采用背驮式或经典式原位肝移植术式，术后采用环孢素A(CsA)或普乐可复(FK506)＋骁悉＋激素三联免疫抑制方案，随访期根据个体情况调整为单用CsA或FK506。

　　1.3  术后HBV再感染的预防

    所有患者于术中无肝期予以2000～5000单位HBIg静脉滴注，术后1周内予以2000单位/d静脉滴注。根据术前血清HBV DNA水平(阳性或阴性)和术后预防方案(LAM单用或LAM联合肌注小剂量HBIg预防方案)的不同分为4组。A、B组手术时间为1999年8月至2003年2月，术后第1天起口服LAM，100 mg/d。C、D组手术时间为2003年3月至2004年12月，术后第1天起口服LAM，100 mg/d，术后1周起肌注HBIg，800单位/月，维持抗HBs滴度在100 IU/L以上。4组患者在性别、年龄、ChildPugh和MELD评分上差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。表1  各组患者一般资料的比较(略)

　　1.4  随访方案

    术后定期监测肝功能、乙型肝炎标志物、HBV DNA、免疫抑制剂血药浓度。术后围手术期内随时监测各项指标，1个月内每周监测1次，1～6个月每月监测1次，6个月以上每3个月监测1次。若出现HBV再感染，即进行YMDD病毒变异检测。

1.5  HBV再感染的诊断与治疗

    随访期有下列任何一项阳性，可诊断为HBV再感染：(1)血清HBsAg阳性；(2)血清HBV DNA阳性；(3)肝组织HBeAg和/或HBsAg阳性；(4)肝组织HBV DNA阳性。患者明确诊断后，若为YMDD变异株感染，予以ADV口服，10 mg/d，同时停用LAM及HBIg；若为HBV野生株感染，则继续LAM治疗。

　　1.6  统计学分析

    采用SPSS 11.5软件，χ2检验、Fisher确切概率法进行统计学分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

　　2  结果

　　2.1  一般情况

    至2006年12月，98例患者平均随访时间为44个月(24～88个月)。所有患者于术后围手术期内监测血清乙型肝炎标志物、HBV DNA均呈阴性，43例术后短期内出现轻或中度急性排斥反应，予以调整免疫抑制剂用量后均迅速恢复。

　　2.2  术后HBV再感染

    至2006年12月，共计17例患者明确诊断为HBV再感染和肝炎复发，血清HBsAg、HBcAb和HBV DNA均呈阳性，其中HBeAg阳性者7例，HBeAb阳性者4例，HBV DNA拷贝数平均在(6.63±1.75)拷贝/ml。14例存在YMDD位点变异，其中11例为YIDD，3例为YVDD；1例未检测；另有2例(均为LAM单用者)术后因自行停用LAM而出现HBV再感染，均为YMDD野生株，故统计中予以除外。15例再感染者平均出现再感染的中位时间为14个月(2～51个月)，其中13例为术后2年内出现再感染；另2例(均为LAM单用者)于术后29、51个月出现再感染。A组术后2年再感染率为38.1%(8/21)，B组为10.5%(2/19)，C组为9.7%(3/31)，D组为0(0/27)。

　　2.2.1  术前HBV DNA水平的影响：52例术前血清HBV DNA阳性患者(A+C组)术后11例发生HBV再感染，再感染率21.2%，46例术前血清HBV DNA阴性患者(B+D组)术后2例发生HBV再感染，再感染率4.4%， 两者差异有统计学意义(χ2=4.656 1，P=0.030 9)。LAM单用方案的患者中， A组术后HBV再感染率显著高于B组(χ2=4.043 4，P=0.044 3)；而LAM＋HBIg联合方案患者中，C组术后HBV再感染率与D组差异无统计学意义(P=0.240 5)。

　　2.2.2  术后不同预防措施的影响：40例采用LAM单药方案的患者(A+B组)术后10例发生HBV再感染，再感染率25%，58例采用LAM+HBIg联合方案的患者(C+D组)术后3例发生HBV再感染，再感染率5.2%，两者差异有统计学意义(χ2=5.228 8，P=0.022 2)。术前血清HBV DNA阳性患者中，A组术后HBV再感染率显著高于C组(P=0.019)；术前血清HBV DNA阴性的患者中，B组术后HBV再感染率与D组差异无统计学意义(P=0.165 2)。

　　2.3  HBV再感染的治疗

    17例HBV再感染者，15例更改为口服ADV治疗，13例于治疗1～3个月后HBV DNA降至0；2例HBV DNA 波动于2.34～5.37拷贝/ml，其中1例于治疗13个月后HBV DNA降至0，另1例于治疗24个月后加用LAM联合抗病毒治疗，2个月后HBV DNA降至0。本组中1例于治疗10个月后HBsAg、HBcAb转阴，标志物呈阴性；1例于治疗5个月后HBsAg转阴，单纯HBcAb阳性；2例出现HBeAg/HBeAb的血清学转化，5例HBeAg阳性者转阴；1例患者出现HBeAg、 HBeAb均阴性到HBeAb转阳。2例YMDD野生株感染者恢复口服LAM治疗，1个月后HBV DNA降至0。

　　3  讨论

    目前，我国肝移植的主要对象为HBV相关性终末期肝病患者。因此，术后HBV再感染的预防和治疗将直接关系到肝移植患者的长期生存率和生活质量。

    已有研究表明，术前患者外周血HBV复制程度与术后HBV再感染密切相关［4］。本研究中，术前HBV DNA阳性患者其术后出现HBV再感染的几率远大于HBV DNA阴性者(P＜0.05)，提示术前HBV DNA阳性患者是术后乙型肝炎复发的高危人群。对此类患者术前应积极予以LAM抗病毒治疗，待血清HBV DNA转阴后，再行手术。若时间紧急，可采用口服恩替卡韦或联用LAM和ADV，以期在短时间内使之转阴。同时在本研究中，对于HBV DNA阳性患者，术后采用LAM单药预防者其HBV再感染率则显著高于采用LAM+HBIg联合预防者(P＜0.05)。而对于所有采用联合预防方案的患者，术前HBV DNA阳性与阴性两组之间术后HBV再感染率差异无统计学意义(P＞0.05)。这进一步显示出LAM+HBIg联合预防方案的优越性。因此，对于术前应有效抑制病毒复制以及术后首选LAM+HBIg联用方案，国内外肝脏移植中心已达成共识。采用此方案，即便是在HBV再感染的高危人群中，也能将HBV再感染率降至0～10%［5］。

    我院术后均采用LAM联合小剂量HBIg肌肉注射的预防方案，其原因主要在于长期单用LAM，可导致移植肝出现YMDD变异株感染，引起乙型肝炎复发［6］。本研究中绝大多数HBV再感染者存在YMDD变异情况。LAM+HBIg的联合应用既经济有效，又能有效的预防HBV再感染。LAM抑制HBV的复制，减少了HBsAg的合成和HBIg用量，以免病毒水平超过HBIg的中和能力，又同时降低了前S/S和YMDD区域的变异，减少各自引起的病毒变异逃逸的几率［7］。

    尽管联用方案优势明显，但病毒逃逸和HBIg的经济负担使关于术后最佳预防方案的研究并没有停止。Mohanty和Cotler等［8］报道29例术前HBV DNA阴性患者，联合用药1个月后随机进入LAM单用组和继续联用组，随访18个月，两组均无复发。本研究中术前HBV DNA阴性者术后采用单用或联用防治方案，其HBV再感染率差异无统计学意义。我们对术前HBV DNA阳性者，首选LAM+HBIg联用方案，而对于术前HBV DNA阴性者，考虑到HBIg的不足之处以及其高昂的费用，术后采用LAM单用方案。此外，本研究中采用LAM单用的此类患者中，仍有2例出现再感染，可考虑术后采用联用方案一段时间后停用HBIg。Buti等［9］报道采用联合预防方案6个月后，停用HBIg，继续随访1～2年，预防失败率低于10%。目前看来，在HBV再感染低危肝移植人群中，术后有可能在一段时间后停用其中一种药物，而再感染率不会明显增加。

    对于术后HBV再感染的治疗，因多为YMDD变异株感染，故均改用ADV抗病毒治疗。本研究中，绝大多数HBV再感染者改用ADV治疗后，短期内HBV DNA即降至0，且2例出现HBsAg转阴，治疗效果佳且耐受性好，可作为治疗肝移植术后HBV再感染的首选药物。但研究中也发现1例应用ADV后，HBV DNA复制维持于低水平状态，联用LAM后才转阴。ADV本质上也是核苷类药物，也必然面临着病毒逃逸，出现耐药株的问题。目前，关于ADV在肝移植前后的应用研究正在进行中。

【参考文献】
  　　［1］Zheng SS, Chen YM, Liang TB, et al. Prevention of hepatitis B recurrence after liver transplantation using lamivudine or lamivudine combined with hepatitis B Immunoglobulin prophylaxis. Liver Transpl,2006,12(2):253-258.

　　［2］王正昕，傅志仁，丁国善.肝移植术后预防乙型肝炎病毒再感染281例分析.消化外科，2006,5(1):26-29.

　　［3］中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组和中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊疗指南.中华肝脏病杂志,2006,14(9):643-646.

　　［4］王永刚,夏杰,王宇明,等.肝移植后单一拉米夫定干预下HBV再感染及其相关因素分析.消化外科,2005,4(1):6-9.

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　　［6］Terrault N, Roche B, Samuel D. Management of the hepatitis B virus in the liver transplantation setting: a European and an American perspective. Liver Transpl,2005,11(7):716-732.

　　［7］Samuel D, Forns X, Berenguer M, et al. Report of the monothematic EASL conference on liver transplantation for viral hepatitis (Paris, France, January 12-14, 2006). J Hepatology,2006,45(1):127-143.

　　［8］Mohanty SR, Cotler SJ. Management of hepatitis B in liver transplant patients. J Clin Gastroenterol,2005,39(1):58-63.

　　［9］Buti M, Mas A, Prieto M, et al. Arandomized study comparing lamivudine monotherapy after a short course of hepatitis B immune globulin (HBIg) and lamivudine with longterm lamivudine plus HBIg in the prevention of hepatitis B virus recurrence after liver transplantation. J Hepatol,2003,38(6):811-817.