肝移植时代门静脉高压症外科治疗的评价

作者：冷希圣

作者单位：100044 北京大学人民医院外科 
       门静脉高压症是慢性肝病、肝硬化的主要并发症之一。它所导致的食管胃底曲张静脉破裂出血死亡率可达30%～50%，是肝硬化患者的重要死亡原因。自20世纪90年代以来，药物、内镜治疗以及肝移植已被接受为各种终末期肝病的标准治疗方法。在西方国家，伴有显著肝功能障碍(如Child B、C级)的门静脉高压症上消化道出血的患者常经药物和内镜治疗后接受肝移植。急性出血者行经颈内静脉肝内门体静脉支架分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)控制出血，等待供肝。近年来国内肝移植手术已在很多医院大规模开展，仅2005年全国就实施近3 000例肝移植。这其中很多患者有上消化道出血史或在移植前已经接受过门静脉高压症的外科手术治疗。以北京大学人民医院外科为例，2004-2005年199例肝移植患者中46例既往有上消化道出血史，其中14例曾接受过门静脉高压症手术。另20例虽然无出血史，但伴有门静脉高压症的症状，如腹水、脾大及脾功能亢进等。上述患者大多数肝功能都很差，几乎均为Child C级且合并肝癌，已不宜用传统外科手术治疗。在西方国家，肝移植已不单纯是救命措施，也是改善生存质量的手段。越来越多的肝功能尚好、但伴有门静脉高压症的患者接受了肝移植手术。这些变化无疑对传统的门静脉高压症外科治疗格局产生重大影响。肝移植作为治疗终末期肝病与其他治疗措施相比是门静脉高压症治疗历史中一个飞跃性的进步。它成功地解决了门静脉高压症发生的根源，是一种标本兼治的办法。

    但是供肝来源十分有限，可以说是一种非常稀缺的资源，只有在少数大医院才能开展，只有少数人在经济上能承担。移植后患者要终身服用免疫抑制剂，面临乙型肝炎或丙型肝炎复发的危险。目前我国内地肝移植患者1年存活率约为75%。因此，肝功能代偿较好的患者如Child A级甚至某些B级患者主要依赖传统手段， 包括常规外科手术来治疗门静脉高压症上消化道出血。肝移植的实践使我们进 一步深刻领悟了Linton早在20世纪50年代的一句名言：“门静脉高压症患者的预后主要取决于肝功能状况，与术式关系不大。”即肝脏功能决定患者的预后，或者说对肝功能打击较小的术式有利于患者的长期生存。

    在肝移植普及的美国，一个大型综合医院普通外科，肝移植已视为常规手术的情况下，外科医师应该怎样看待肝移植在门静脉高压症治疗中的地位?对肝硬化门静脉高压症患者究竟采取怎样的治疗措施呢?美国杜克大学医学中心外科对门静脉高压症患者采取了各种治疗手段包括综合内科治疗、内镜治疗、介入治疗(TIPS)及外科治疗如分流术、断流术及肝移植等。为探索门静脉高压症的合理治疗方案，对所有上消化道出血患者的治疗方案先经多学科的专家委员会(外科、消化科及放射科)评价，做内科及内镜治疗(套扎及硬化剂注射)；若上述治疗无效且复发出血者，肝功能Child A、B级无腹水者优先考虑施行远端脾肾静脉分流术，不适合远端脾肾分流者则行改良Sugiura(断流)手术。前期远端脾肾分流失败者(复发出血)，只要肝功能允许可行断流手术；Child B级伴腹水或Child C级患者行肝移植手术，若短期内无供肝或发生急性大出血，则行TIPS分流作为过渡。可以看出，在美国一个晚期肝病伴门静脉高压症上消化道出血患者的治疗方案是以患者最终可能接受肝移植这样的远景来设计的：为了不伤及门静脉主干及减少门静脉系统血栓形成的风险而推崇远端脾肾分流；肝功能较差且伴急性出血者采用TIPS分流等。

    我国是一个发展中国家，医疗资源比较有限，对门静脉高压症的治疗措施与西方发达国家不同。肝硬化门静脉高压症上消化道出血的患者，尤其是其中肝功能代偿较好者(Child A级及部分B级)仍然是依赖于常规外科手术控制出血和预防复发出血。因此，传统外科治疗手段仍然有较大现实意义。

    从保证门静脉入肝血流的角度来说，断流手术对肝功能的打击要小于分流手术。这是近年来国内很多专家推荐断流手术的原因。但是断流手术本身还未统一和规范化。断流的范围越大，手术的创伤也越大，并发症发生率也越高。断流手术后绝大多数患者门脉入肝血流量不足，对肝脏功能是一种打击。操作不当或者适应证选择不慎的断流手术也会发生门静脉系统血流淤滞，尤其是断流后门静脉压力上升使肝脏血流灌注与容积不匹配，导致血栓形成。实践证明上述不利的因素有很多是可以预防的。

    自1997年以来，我们尝试对目前常用的断流手术进行改良，其基本要点包括：(1)不做预防性断流。(2)对脾周围有显著侧支循环形成估计切脾后会导致门静脉压力上升者不做脾切除。(3)近端半胃及食管下段血管离断，如同做高选择性迷走神经切断术一样，分前后两层仔细切断结扎胃小弯侧冠状静脉进入胃壁的分支，同法游离胃大弯、胃底，保留冠状静脉主干的完整性，不做胃胰皱襞的解剖。自贲门开始向上分层，成小束切断结扎冠状静脉、食管旁静脉进入贲门、食管壁的分支，将下段食管从周围伴行的成团的食管旁静脉完全游离，长度通常需达到食管下段6～8 cm，直到不再有曲张血管向食管发出分支，食管外膜完全光滑为止。小心保留冠状静脉及食管旁静脉且不要使其损伤，断流结束后可见蜿蜒迂曲的食管旁静脉在食管右侧及后侧向上经食管腔隙进入后纵隔。在此应当再次强调：食管支、高位食管支、异位高位食管支都是胃冠状静脉及其延伸支，是食管旁静脉与胸腔内半奇静脉及奇静脉等侧支联络通路中向食管发出的分支。绝不应将其与食管旁静脉混同起来。(4)用管型吻合器低位切断食管(贲门上2 cm之内)并重新吻合，不游离迷走神经干。(5)幽门成形术。平均随访39个月，再出血率为2%，曲张静脉完全消失率为93%，总生存率为93%［1］。与其他报告相似，这种改良断流术最大限度地保证了门静脉血流不受干扰，自然形成的门体侧支循环不被破坏，能较彻底地解决导致上消化道出血的食管胃底静脉曲张，因而总体生活质量提高，复发出血率减低［2］。

    冷希圣. 肝移植时代门静脉高压症外科治疗的评价      门静脉高压症行手术治疗可能会产生血管性粘连。肝门部侧支循环尤其是伴有门静脉系统血栓形成，将给肝移植带来极大困难。术中出血多，并发症明显增加。据我们统计，门静脉系统血栓形成者绝大多数既往并无手术史，而是自然形成的。若移植前做过断流手术者门静脉系统血栓形成就可能是手术导致的门静脉血流淤滞，严重者门静脉主干血流几乎消失，血管腔完全闭塞，使移植后门静脉血流重建成为极大难题。上述199例肝移植中有10例门静脉管腔堵塞超过50%，以致开放门静脉断端血流不是喷出，而是分杈涌出，甚至缓缓流出。若勉强重建门静脉不能使肝脏充盈，患者术后存活希望渺茫。门静脉血栓形成后门静脉壁变得厚薄不均，内膜粗糙呈斑块状，经胆道探子或球囊导管扩张、取栓、剥除血栓等处理，大部分患者门静脉血流能够恢复通畅。其判断标准是放松门静脉断端处血管阻断钳，可见血流汹涌流出。由于门静脉口径变细或变粗，或因血栓斑剥脱落而厚薄不均，变脆失去了弹性，甚至比供肝门静脉口径大。重建时需十分小心，确保吻合口不狭窄、扭曲或成角，开通循环后，门静脉要充盈良好，有一定张力且供肝迅速变红，肝脏有张力和弹性。如果供肝充盈不良，不仅影响供肝存活，门静脉血流缓慢会再次发生血栓形成。术后早期门静脉急性血栓形成，无血流是一个危险信号，处理困难，患者病死率高。晚期缓慢形成的门静脉血栓，因肝动脉有代偿作用会免于死亡，但肝功能长期受损可继发门静脉高压症，引发消化道出血。

 我们有3例患者门静脉主干完全闭塞，胰腺下缘、肠系膜上静脉与脾静脉以及来自钩突的静脉怒张变粗，仔细游离血管分杈部切开整形，直接与经胰腺前面延伸下来的供肝门静脉或肠系膜上静脉(经与脾静脉汇合处整形扩大开口)直接吻合，或者经血管搭桥桥接吻合而获得满意的血流灌注，供肝充盈良好，术后肝功能正常。重建门静脉循环，不仅可以保证肝血流灌注，而且可对侧支血管有效减压，减少术后早期曲张静脉出血的危险。对于移植前有上消化道出血史、冠状静脉显著曲张而开放循环后肝脏血流灌注不满意者，需在手术中结扎冠状静脉，阻断侧支循环，向肝脏驱血。有报道术后因侧支窃血而发生肝昏迷者。

    有些患者门静脉血栓形成十分严重，殃及肠系膜上静脉，导致血管腔完全闭塞，不得不做门腔半转位手术，即缝闭受者门静脉断端(大多数情况下断端根本无血流，已无需刻意缝扎) 及供肝肝下下腔静脉，行受者肝下下腔静脉与供肝门静脉吻合。本组3例除1例术后早期死亡无法评价外，1例存活良好，1例术后反复上消化道出血，最终死亡。可见这种半转位手术应看成是不得已而为之的手段。三维CT或MRI血管重建技术可以使我们在术前对门静脉系统血流状态进行精确评价，减少手术的盲目性和手术台上的措手不及。所以门静脉系统广泛且严重的血管闭塞应视为移植手术的禁忌证。

    术后长期存活的22例患者，移植前门静脉压力最低为29 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)，最高为68 cm H2O，平均为48.8 cm H2O；移植后门静脉压力最低为19 cm H2O，最高为38 cm H2O，平均为27.1 cm H2O。移植后门静脉压力平均下降21 cm H2O。由于移植后即刻冷保存肝脏会产生水肿等因素，门静脉压力多不能降至正常。但长期存活者(个别例外)门静脉高压症的症状尤其是食管静脉曲张破裂出血可消失，尽管曲张静脉仍会存在较长时间。值得注意的是2例患者术后门静脉压力甚至上升了，分别由31 cm H2O升至32 cm H2O及29 cm H2O升至38 cm H2O，但此2例术后均平安无事。

    门静脉高压症的患者在肝移植时还会碰到其他严重问题。这些问题几乎是从事传统门静脉高压症外科治疗的医生们所从未涉足的领域，包括门肺高压症(portopulmonary hypertension)及肝肺综合征(hepatopulmonary syndrome)。此两种综合征发病均与门静脉高压症有关。据文献报告约占门静脉高压症需做肝移植的患者的5%～10%。门肺高压症及肝肺综合征是肝移植预后的独立危险因素，移植死亡率可分别达到20%及36%，故应引起高度重视［3］。

    关于门肺高压症的发病机制目前还无一致见解，可能在部分肝硬化门静脉高压症患者中因侧支循环的开放，平时可能经肝脏代谢的血管活性物质大量进入肺循环，而肝脏功能受损又影响了对其有效清除，从而使肺血管长期处于收缩状态，导致肺动脉高压［4］。门肺高压症患者在手术等应激情况下极易发生右心衰竭和肾衰竭。由于门静脉高压症患者常常同时存在全身性高排低阻状态、容量过多和血管张力低下，此时发生的肝肺动脉高压症(即门肺高压症)较其他原因引起的肺动脉高压症更加凶险，机体代偿功能往往已近耗竭，全心衰竭及术中心跳骤停往往与此有关。有资料显示移植前肺动脉平均压力高于35 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)者移植死亡率可达40%［5］，而且这些患者往往只是在术中才应用扩血管药，为时已晚。最好的办法是在移植前就开始应用前列腺素类药物降低肺循环阻力。

    肝肺综合征是伴发于门静脉高压症的少见并发症，其特征性表现是顽固的低氧血症。肝肺综合征的发病因素可能是综合性的，但是肝肺综合征患者肺组织中一氧化氮水平往往较高。实验动物模型中肺微循环内的内皮性一氧化氮合成酶及诱生性一氧化氮合成酶活性增强，从而使肺循环发生广泛血管扩张，使肺通气血流比失常，导致功能性及解剖性肺内动静脉短路，发生低氧血症。一种说法是当肝功能损害及门静脉高压症时会激发血管活性物质的产生和释放，如肝硬化时肝内内皮素1的释放会经门静脉高压症时形成的侧枝通路进入肺循环，刺激肺血管内皮一氧化氮合成酶产生过量的一氧化氮导致肺血管扩张［6］。

    据报道15%～20%的肝硬化门静脉高压症患者伴有不同程度的肝肺综合征，但是严重的低氧血症相对比较少见。以往对伴有严重肝肺综合征者往往不敢施行肝移植，因为动脉血氧水平也确实与移植后存活率密切相关。国外一个多中心研究发现术前动脉氧分压平均为55 mm Hg者生存率显著高于平均为37 mm Hg者。但是鉴于肝移植是肝肺综合征惟一有效的治疗手段，因此16%的住院死亡率也应当认为是可以接受的［7］。

    总之，门静脉高压症是肝硬化的一个常见并发症，不仅是影响肝硬化患者生存的一个独立危险因素，而且也给肝脏移植带来风险。虽然目前研究还没有显示门静脉高压症是预测肝移植患者死亡率的独立危险因素，但是在移植前对门静脉高压症及其相关问题进行仔细评估是十分必要的。而对肝硬化门静脉高压症患者的处理必须考虑到患者可能接受肝移植的前景。

【参考文献】
  ［1］ 陈雷，冷希圣，王福顺.贲门周围血管离断加经腹食管横断吻合术治疗门静脉高压症的疗效评价.中华普通外科杂志，2004,19:649-650.

［2］ 冯跃，赵军，于恩达，等.改良Sugiura术治疗门静脉高压症长期疗效分析.现代诊断与治疗，2002,13:361-362.

［3］ Krowka M J, Mandell M S, Ramsay M A E, et al. Hepatopulmonary syndrome and portopulmonary hypertension: a report of the multicenter liver transplant database. Liver Transplant,2004,10:174-182.

［4］ Kawut S M, Taichman D B, Ahya V N, et al. Hemodynamics and survival of patients with portopulmonary hypertension. Liver Transplant,2005,112:1107-1111.

［5］ Krowka M J, plevak D J, Findlay J F, et al. Pulmonary hemodynamics and periperative cardiopulmonary related mortality in patients with portopulmonary hypertension undergoing liver transplantation. Liver Transp,2000,6:443-450.

［6］ Fallon G D I. Hepatopulmonary syndrome. Liver International,2004,24:397-401.

［7］ Swanson K L, Wiesner R H, Krowka M J. Natural history of hepatopulmonary syndrome: impact of liver transplantation. Hepatology,2005,41:1122-1129.