肝移植术后非吻合口胆管狭窄的诊断和防治

作者：窦科峰,周景师

作者单位：710032 西安，第四军医大学第一附属医院肝胆外科暨全军器官移植中心(窦科峰Email: doukef@fmmu.edu.cn) 
   
    肝移植技术已经成熟，长期生存率令人满意，但是术后胆道并发症的发生率仍然有10%～30%，其病死率近10%，被称为肝移植的“阿基里斯之踵”［1］。尤其是非吻合口胆管狭窄，随着胆管吻合口狭窄和胆漏等并发症减少，其所占比重逐渐升高。以往似乎只有再行肝移植有效，近年来肝移植后非吻合口胆管狭窄的治疗已经取得一些进步，使得临床有了更多选择。

    1  肝移植后非吻合口胆管狭窄的病因

    本文所述的肝移植后非吻合口胆管狭窄指肝移植术后，发生于胆管胆管吻合口或者胆管空肠吻合口以外其他部位胆管的狭窄。绝大部分狭窄分布于肝门部左右胆管汇合处到肝内末梢胆管，在所有肝移植中发生率约为2%～9%，狭窄的部位通常为多个或者肝内弥漫性发生(76.2%)，单纯肝门部胆管狭窄约占35.4%，多数病例还伴有胆管铸型和结石形成，使情况更加复杂［2］。我科到目前为止共完成各种术式的肝移植128例次，胆道并发症发生率为9%，其中1例为肝内胆管弥漫性狭窄。目前认为非吻合口胆管狭窄形成的病因与以下几个因素有关：

    1.1  肝动脉血栓

    这是最早发现的与非吻合口胆管狭窄相关的肝移植并发症，除非肝动脉血栓很快被清除，或者侧支循环丰富，否则仅有脆弱血供的胆管几乎无可避免的会发生纤维化，导致管腔弥漫性狭窄，大约有一半非吻合口胆管狭窄患者伴有肝动脉血栓形成［3］。

    1.2  缺血性胆道损伤

    据统计有2%～20%非吻合口胆管狭窄发生于正常血管灌流的条件下。这种病理改变和临床表现都与缺血性损伤相似，而且一项研究发现冷缺血时间延长或者肝动脉开放时间延迟与这种损伤出现几率呈正相关，提示冷保存时间或者热缺血时间过长会造成胆管上皮和胆管微血管损伤，而缺血/冷保存再灌注损伤可能是这种胆管损伤的主要机理［4］。

   
    1.3  肝移植术式

    供肝短缺促使活体肝移植、减体积肝移植和劈离式肝移植例数增加。这类需要解剖肝门的部分肝移植，由于不可避免的破坏一部分肝门部胆管血供使得肝门部胆管狭窄的发生率增加。由于这类部分肝移植占所有肝移植例数比重增加，使得肝门部胆管狭窄占非吻合口胆管狭窄的比重也增加了。在我国减体积和劈离式肝移植由于多在冷缺血条件下进行，冷缺血时间的延长可能会使肝移植后非吻合口胆管狭窄的比率更高。

    1.4  其他

    供者年龄大、慢性排斥反应、并发巨细胞病毒感染、使用UW液以外的器官保存液、供受者ABO血型不符以及原发病为原发性硬化性胆管炎都可能是非吻合口胆管狭窄的独立发病因素［5］。

    2  非吻合口胆管狭窄的诊断

    非吻合口胆管狭窄诊断的要点为确定狭窄是局限性的还是弥漫性的，局限性的狭窄部位在何处？狭窄的程度如何？是否伴有其他异常？如结石和胆管铸型等。

    非吻合口胆管狭窄最早的症状通常为黄疸或者肝功能检查异常。腹部B超作为非侵入性检查方法是影像学检查的首选，但是由于敏感度不足，B超对非吻合口胆管狭窄的早期诊断价值有限。胆管造影是诊断早期肝内胆管狭窄的最敏感手段，也是确诊的金标准，可以发现胆管的狭窄、扩张、毁损及胆管铸型、结石形成等表现。一般按照以下顺序选择造影方法，可以减少创伤，经T型管胆道造影>内镜逆行胆管造影(ERC)>经皮穿刺胆管造影(PTC)。未放置T型管或者T型管拔出后可以选择ERC，但是胆道重建采用胆肠吻合方式的，由于内镜无法到达只能选择PTC。随着磁共振胆道成像(MRC)技术的发展，其对非吻合口胆管狭窄诊断的敏感性和特异性均超过90%［6］，并且MRC具有不受狭窄段限制，可以显示胆道全长，无创，可适用于出血倾向患者，可以反复检查进行跟踪对照等优点。

    3  肝移植后非吻合口胆管狭窄的治疗方法

    3.1  药物治疗

    熊去氧胆酸和低脂饮食可能会对伴发于胆管狭窄的胆管结石和胆管铸型起一定治疗作用。此外熊去氧胆酸对于肝移植后硬化性胆管炎复发造成的非吻合口胆管狭窄有预防作用，在这类患者应该持续预防性应用［7］。虽然预防性使用抗生素可能无法减少胆管炎的反复发生，但是胆管炎发作时抗生素治疗也是必要的。对一些早期发现非吻合口胆管狭窄的病例，应用抗纤维化的药物治疗是否有效也在观察当中。3.2  内镜和介入治疗

    即通过ERC和PTC的球囊扩张和/或支架治疗，可以使75%患者痊愈。但是，这种方法只对28.6%的非吻合口胆管狭窄患者有显著疗效［8］。对于肝移植术后3个月内发生非吻合口胆管狭窄患者的疗效可能更好于3个月后才出现的患者。由于伴随非吻合口胆管狭窄发生胆石和胆道铸型的比例很高，对内镜和介入治疗技术要求亦高，不但操作时间长，而且通常需要反复进行，在有些病例中平行放置2～3个支架才可能会有效［9］。

    内镜和介入两种方法各有优缺点，ERC无法应用于胆肠吻合患者，在越来越多因为活体或者减体积肝移植中胆道复杂整形而必须行胆肠吻合重建胆道的患者中应用受到限制，对于这些患者只能选择行PTC。但是PTC在重度肝功能损害，凝血机制紊乱的患者中的应用也受到限制，此时ERC是更好的选择。此外，这两种方法均存在一定并发症的发生率，PTC为7%，ERC为3.4%，据统计约25%～50％的患者由于这些并发症死亡或者必须接受再移植［10］。

    3.3  手术治疗

    对于肝移植后非吻合口胆管狭窄患者需要精确分型，对于狭窄部位主要在肝门部胆管，经反复内镜治疗和介入治疗后仍频繁发生胆管炎，或者胆道条件已经破坏严重，内镜和介入方法都无法到达受损部位时应考虑行手术治疗。Schlitt等［11］报道用包括左右肝管汇合处切除的胆道整形+肝空肠吻合术治疗17例反复内镜和介入治疗失败的肝门部胆管狭窄患者，其中14例取得显著疗效，患者症状、体征和血生化指标恢复正常或者显著好转，3例重症者无效，需要行再次肝移植。非吻合口胆管狭窄中约半数病例以肝门部胆管狭窄为主，并且由于这个研究的结果好于人们的预期，所以使肝移植后肝门部胆管狭窄的治疗现出一道曙光。Catalano等［12］则提出肝移植术后局部胆管狭窄的病例可以考虑行肝叶切除，为肝移植后非吻合口胆管狭窄的治疗展示了一个新的有意义的拓展方向。

  3.4  再移植

    由于有再移植这个法宝，使得肝移植后非吻合口胆管狭窄的患者预后并不悲观，其长期生存率与无胆道并发症的患者比较差异无统计学意义。但是，由于供肝资源短缺，并且再次肝移植后的并发症发生率更高，再移植只有在内镜、介入和手术整形等治疗方法都已经无法奏效时才考虑。

    4  肝移植后非吻合口胆管狭窄的临床治疗选择

    对于肝移植后非吻合口胆管狭窄的病例应该根据病因、狭窄类型，病变范围和程度，结合肝移植手术方式及患者临床情况，根据各种治疗方法的适用范围和特点，全面分析，科学选择治疗方法。目的是恢复胆道生理解剖，尽量减少临床症状的发生次数与严重程度。此外，治疗方法的选择还应遵循尽量减少创伤和降低医疗资源消耗的原则。

    对于轻度弥漫性非吻合口胆管狭窄的患者，未出现梗阻性黄疸和胆管炎等明显临床表现的局限性非吻合口胆管狭窄病例，或者虽然暂时无胆管狭窄表现但是因原发性硬化性胆管炎而接受肝移植的患者，可以行保守治疗，给予熊去氧胆酸、思美泰、优思弗等药物，延缓黄疸、胆管炎等临床症状的出现或者减轻其程度，并积极预防狭窄进一步发展。

    对于局限性非吻合口胆管狭窄的患者，出现肝功异常、黄疸、胆管炎等症状时应该首选内镜或者介入治疗，通常两种方法可以交替选择，但是胆道重建方式为胆肠吻合时，只能选择PTC。凝血机制严重障碍时只能选择ERC。实施胆汁引流是缓解黄疸和胆管炎症状的第一步。在全面了解狭窄程度和部位，确定引起症状的主要病变后，应该借助ERC或者PTC对胆道局限性狭窄的部位进行反复球囊扩张、如果伴有结石或者胆道铸型也应该尽量取净，在狭窄部位胆管腔内放置支架有时是彻底解决的办法之一。这些治疗可能进行非常困难，但是在多数情况下是有效的。

    对局限性肝门部胆管狭窄者，在胆管结构经过反复ERC或者PTC已经无法到达时；或者胆管结石和铸型用ERC和PTC都无法取出时，可以行外科手术。先直视下取干净胆管结石和铸型，切除肝门部左右肝管汇合处的狭窄部位，再行肝空肠吻合术。对精心选择的患者实施这种手术有效率可达80%以上［11］。

    对于非吻合口胆管狭窄局限于肝内某一段或者某几段，反复ERC或者PTC治疗无效时，可以考虑行狭窄胆管所引流肝段或者肝叶的切除，达到彻底治疗的目的。

    对于药物无法控制其进行性发展的重度弥漫性非吻合口胆管狭窄患者；内镜和介入治疗，甚至外科手术都无效的局限性非吻合口胆管狭窄患者，可以在肝功能衰竭前，及时选择再次肝移植，提高治疗效果。选择再移植的时机一定要特别慎重，因为在胆管炎或者全身其他部位炎症尚未控制的情况下，盲目选择再次肝移植将导致患者因无法控制的感染而死亡的严重后果；而在肝功能或者其他脏器功能衰竭后才进行再移植，则手术风险大，术后并发症也增加，疗效将无法保证。

    5  肝移植后非吻合口胆管狭窄的预防

    到目前为止，肝移植后非吻合口胆管狭窄的治疗存在疗程长、病情反复，除再移植外其他效果不佳的问题，所以针对可能引起肝移植后非吻合口胆管狭窄的病因采取积极预防措施，减少其发生是非常必要的。首先，选择合适的供肝，尽量避免ABO血型不合，尽量减少热缺血和冷缺血保存时间。其次，在技术层面，要尽量减少对胆管血供的破坏，尤其是各种需解剖肝门的部分肝移植术，术前仔细了解肝动脉系统组成及分布，术中避免不必要的解剖肝门部软组织，减少电刀的使用等方面都对保留胆管血供有重要意义。在减少缺血再灌注损伤方面，是否同时恢复肝动脉和门静脉血供，或者先恢复肝动脉血供也是值得探讨的问题。此外，术后管理上调整好肝移植术后凝血机制，避免肝动脉血栓或者微小栓塞的发生也对预防非吻合口胆管狭窄有很大意义。最后，对存在肝移植后非吻合口胆管狭窄危险因素的患者应该进行针对性复查，及时发现非吻合口胆管狭窄的临床表现，在早期3个月内发现者对治疗的反应好于晚期发现的患者。

    今后，在深入揭示胆道系统复杂解剖生理的基础上，可望进一步揭示肝移植后非吻合口胆管狭窄的发生机制。加上一些新技术、新材料的开发和应用，例如在近期投入临床的具有抑制组织增生和抗纤维化功能预防再狭窄的生物可降解支架的开发等［13］，将会开辟防治肝移植术后非吻合口胆管狭窄的新阶段。

【参考文献】
［1］ Calne R Y. A new technique for biliary drainage in orthotopic liver transplantation utilizing the gall bladder as a pedicle conduit between the donor and recipient common bile ducts. Ann Surg,1976,184(5):605-609.

［2］ Campbell W L, Sheng R, Zajko A B, et al. Intrahepatic biliary strictures after liver transplantation. Radiology,1994,191(3):735-740.

［3］ Tung B Y, Kimmey M B. Biliary complications of orthotopic liver transplantation. Dig Dis,1999,17(3):133-144.

［4］ SanchezUrdazpal L, Gores G J, Ward E M, et al. Ischemictype biliary complications after orthotopic transplantation. Hepatology,1992,16(1):49-53.

［5］ Graziadei I W. Recurrence of primary sclerosing cholangitis after liver transplantation. Liver Transpl,2002,8(7):575-581.

［6］ Boraschi P, Braccini G, Gigoni R, et al. Detection of biliary complications after orthotopic liver transplantation with MR cholangiography. Magn Reson Imaging,2001,19(8):1097-1105.

［7］ Neuberger J. Liver transplantation for cholestatic liver disease. Curr Treat Options Gastroenterol,2003,6(2):113-121.

［8］ Rizk R S, McVicar J P, Edmond M J, et al. Endoscopic management of biliary strictures in liver transplant recipients: effect on patient and graft survival. Gastrointest Endosc,1998,47(2):128-135.

［9］ Pascher A, Neuhaus P. Bile duct complications after liver transplantation. Transpl Int,2005,18(6):627-635.

［10］Colonna J O 2nd, Shaked A, Gomes A S, et al. Biliary strictures complicating liver transplantation. Incidence, pathogenesis, management, and outcome. Ann Surg,1992,216(3):344-352.

［11］Schlitt H J, Meier P N, Nashan B, et al. Reconstructive surgery for ischemictype lesions at the bile duct bifurcation after liver transplantation. Ann Surg,1999,229(1):137-145.

［12］Catalano G, Urbani L, Biancofiore G. Hepatic resection after liver transplantation as a graft saving procedure: indication criteria, timing and outcome. Transplant Proc,2004,36(3):545-546.

［13］Koneru B, Sterling M J, Bahramipour P F. Bile duct strictures after liver transplantation:a changing landscape of the Achilles' heel. Liver Transpl,2006,12(5):702-704.