改善胆管微循环是预防肝移植术后缺血型胆道病变的重要措施

作者:彭民浩,杨定华,黄金球

作者单位：530021 南宁，广西医科大学第一附属医院肝胆外科
   

    原位肝移植已成为治疗终末期肝病的主要手段，患者5年生存率可达80%以上。但胆道并发症尤其是缺血型胆道病变(ischemictype biliary lesions,ITBL)已成为影响患者长期生存和生活质量的重要因素。ITBL是指肝移植术后由各种因素(不包括肝动脉栓塞)引起的胆管动脉损害所产生的缺血型胆管炎，发生率为5%～15%［1-2］。ITBL的病因目前尚不清楚，一般认为与冷、热缺血性损伤、缺血再灌注损伤、免疫因素、巨细胞病毒感染等有关。1999年12月至2006年7月我院共施行尸体全肝同种原位背驮式肝移植术76例，术后6个月内未出现早期ITBL，术后6个月以后出现晚期ITBL 2例，发生率为2.63%(2/76)。这种满意的效果主要得益于围手术期所采取的改善胆管微循环的措施。

    肝脏实质由肝动脉和门静脉双重供血，而胆管及其上皮仅依赖于动脉血供。肝动脉分支在肝胆管周围产生的血管丛(peribiliary blood plexus, PBP)，参与了血液和胆道之间的物质交换，以及胆道内皮细胞营养成分的供应和分泌物的引流［3］。PBP和它的内皮细胞广泛地参与了胆管免疫介导的炎症反应的病理过程［4-5］。研究显示，PBP在维持胆管上皮细胞功能方面起着重要的作用［6］。当肝动脉大的分支或PBP发生血流中断、长时间微循环障碍时，会导致胆管上皮萎缩糜烂、胆管狭窄纤维化，甚至小胆管消失，形成ITBL。

    肝移植术时，供肝从获取到移植完成，均需要经过不同时间的冷、热缺血阶段和随之而来的再灌注阶段。供肝的缺血和冷保存可导致肝窦内皮细胞、胆管上皮细胞的损伤。供肝再灌注后Kupffer细胞的激活以及白细胞和血管内皮细胞的相互作用，可释放出大量的炎症介质， 致血管痉挛、 血管内皮损伤，甚至微血管内血栓形成［7］。SanchezUrdazpl等［8］报道肝移植术后受者非吻合性胆管狭窄的发生率与供肝冷缺血时间明显相关。冷保存时间超过13 h，有52%的患者术后发生非吻合性胆管狭窄，当冷保存时间延长至15 h，胆管狭窄发生率增加到69%［8］。而随着冷保存时间的延长，移植肝内细胞因子诱导的白细胞趋化因子和巨噬细胞炎性蛋白2表达上调，致白细胞募集和活化增加［9］，进而加重了PBP内的淤塞，加剧了胆管微循环障碍。Pirenne等［10］将相同条件下的供者分成两组，第1组和第2组分别用低黏度的Marshall保存液和高黏度的UW保存液灌洗肝动脉，但均用UW液灌洗门静脉。结果显示，两组胆管狭窄的发生率有明显的差别，第1组为4.1%，第2组为29.7%。他们认为，造成这种差别的原因与高黏度保存液不能完全冲洗供肝PBP有关，导致了胆管保存不良，移植术后胆管狭窄。这从另一个侧面阐明了胆管PBP功能完善对于预防肝移植术后ITBL起着重要的作用。另外，在各种创伤所致的供者脑死亡的应急状态下，大量儿茶酚胺、血管紧张素等血管活性物质释放，使内脏血管收缩、胆管血流灌注量减少，加之毛细血管前括约肌痉挛，则引起胆道微循环障碍，导致胆管细胞缺血缺氧性损伤。因此，事实上肝胆管的缺血性损伤在供肝热缺血前就已经存在，继而在热缺血和冷缺血期更加重了这一病理过程。在我国这一现象尤为突出。所有这些都表明，各种原因所造成的胆管微循环破坏是引起肝移植术后早期ITBL的病理基础。

    我们在肝移植手术中发现，开放门静脉和肝动脉后，吻合胆总管切除胆囊过程中，有时切断胆囊动脉无血液流出，需等待1～2 min后才见到少许血液溢出；肝动脉吻合完毕，开放后用食指和拇指扪及肝门部肝动脉，会感觉到明显的震颤，这是血流快速流经痉挛的肝动脉所致。这些现象提示，肝动脉开放后在相当一段时间内，肝动脉及其属支仍然处于痉挛状态，胆管壁仍缺血、缺氧。供肝冷保存时间越长，越严重。此时为二次热缺血，会导致更加严重的后果。

    鉴于此，我们采用罂粟碱、6542、低分子右旋糖酐等改善肝胆管微循环的药物来预防缺血型胆道病变，取得了良好效果。我院76例受者供肝冷保存时间>12 h且<15 h者22例，超过15 h者14例，最高者甚至达到23 h。术后早期非肝动脉栓塞性ITBL的发生率为0，这是非常满意的结果。本组中出现了2例晚期ITBL，可能与免疫等因素有关。我们体会到：(1)罂粟碱对中小动脉具有明显解痉作用；6542能很快改善各器官的微循环，使移植肝变得红润，尿量增加；低分子右旋糖酐有疏通微循环的作用。(2)给予上述药物以后，肝动脉及其属支很快解除了痉挛，肝脏微循环得到了改善。主要表现为：移植肝变得更为红润；裁剪供肝胆总管，断端容易见到出血；肝门部肝动脉震颤明显减弱；切断的胆囊动脉恢复喷血，胆囊床小血管出血明显。(3)尽管这种措施及时阻止了肝胆管组织的缺血性损伤，但已经造成的损伤不可能很快消失。改善肝胆管微循环一次用药并不能解决，需要持续用药2周，以彻底打断微循环障碍造成胆管细胞损害的恶性循环，为受损胆管组织的修复造就一个良好的环境。(4)及时纠正胆管微循环紊乱，不但可以终止胆管继续受损，也可以使一些可逆的胆管损伤及时修复，从而减少不可逆性胆道病变的发生。

    本文所采取的改善肝胆管微循环的措施，通过临床实践证实能使肝移植术后ITBL发生率显著下降。在此首次提出“器官(胆道)休克”的概念。尽管这一概念的建立尚有待于后续的一系列基础研究来证实，但它无疑具有积极的意义：(1)改善胆道血供和疏通胆道微循环等抗胆道休克的措施可减少肝移植术后ITBL的发生。(2)提高边缘性供肝移植物的存活率。(3)拓宽边缘性供肝的来源。(4)为以往肝胆管阻塞性疾病行疏通肝胆管手术后出现的黄疸进行性加重、肝功能不全提供新的治疗思路。

【参考文献】
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［2］ Moench C, Uhrig A, Lohse A W, et al. CC chemokine receptor 5delta32 polymorphism—a risk factor for ischemictype biliary lesions following orthotopic liver transplantation. Liver Transpl,2004,10(3):434-439.

［3］ Nozaki I, Lunz J G, Specht S, et al. Regulation and function of trefoil factor family 3 expression in the biliary tree. Am J Pathol,2004,165(6):1907-1920.

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［6］ Gaudio E, Onoru P, Franchitto A, et al. Hepatic microcirculation and cholangiocyte physiopathology. Ital J Anat Embryol,2005,110(2 Suppl 1):71-75.

［7］ Teoh N C, Farrell G C. Hepatic ischemia reperfusion injury: pathogenic mechanisms and basis for hepatoprotection. J Gastroenterol Hepatol,2003,18(8):891-902.

［8］ SanchezUrdazpal L, Gores G J, Ward E M, et al. Diagnosis features and clinical outcome of ischemictype biliary complications after liver transplantation. Hepatology,1993,17(4):605-609.

［9］ Masaaki K, Hiroaki S, Noboru M, et al. Effect of coldischemia time on CXC chemokine expression and neutrophil accumulation in the graft liver after orthotopic liver transplantation. Transplantation,2002,73(11):1730-1735.

［10］Pirenne J, Van Gelder F, Coosemans W, et al. Type of donor aortic preservation solution and not cold ischemia time is a major determinant of biliary strictures after liver transplantation. Liver Transpl,2001,7(5):540-545.