肝癌患者血清瘦素、胰岛素的水平测定及相关性分析

作者：叶明新
 

作者单位：自贡市第四人民医院 肝胆外科，四川 自贡 643000

    【摘要】  目的 探讨瘦素、胰岛素在原发性肝癌及肝硬化患者中的变化。方法 采用放射免疫分析法和电化学发光免疫法检测70例肝癌患者、30例肝硬化患者及30例健康者的血清瘦素、胰岛素水平并进行比较分析。结果 肝癌及肝硬化患者较正常对照组血清瘦素、胰岛素显著升高，体重指数（body mass index，BMI）显著降低；BMI、胰岛素和性别均为影响肝癌患者血清瘦素浓度的显著因素。结论 瘦素、胰岛素可能参与了肝癌及肝硬化患者营养不良的发生。

【关键词】  肝肿瘤 原发性 瘦素 胰岛素 肝硬化

    Determination of the levels of serum leptin and insulin in patients with primary liver cancer and  correlative analysis   YE Mingxin*， LEI Zhengming， DENG Tenggang*， et al. * Department of Hepatobiliary Surgery， the Fourth People Hospital of Zigong， Zigong 643000

    Abstract   Objective  To investigate the change of serum leptin and insulin in primary liver cancer. Methods  The levels of the serum leptin and insulin of 70 primary liver cancer patients， 30 liver cirrhosis patients and 30 healthy individuals were detected with radioimmunoassay and electrochemiluminescence， respectively. The relationship between leptin and other values was analyzed． Results  Serum leptin and insulin levels were significantly higher in primary liver cancer group. These in the control group and the BMI of primary liver cancer group was significantly lower than that of healthy control group. The serum leptin concentration was positively correlated with BMI， insulin and sexuality. Conclusion  The high level of leptin and insulin may induce the malnutrition in the patients wtih primary liver cancer.

    Key words   liver neoplasms， primary； leptin； insulin； liver cirrhosis

    在我国，原发性肝癌（简称肝癌）是一种常见的恶性肿瘤，其病因和发病机制尚未被完全确定。肝癌合并肝硬化者占80%以上，患者常伴营养不良。研究认为瘦素（leptin）、胰岛素（insulin）作为特殊的生长因子在肿瘤的发病中起作用，但起促进或抑制作用，意见尚不统一[1-7]。瘦素在调节食物摄取、能量消耗及维持机体能量平衡中起重要作用，由此推测其与肿瘤患者营养不良有关。但到目前为止，血清瘦素水平在肝癌患者中的变化各方报道不一，国内对胰岛素在肝癌患者的变化报道甚少。本研究旨在探讨肝癌患者血清瘦素、胰岛素水平的变化，初步探讨瘦素、胰岛素在肝癌患者中与营养不良的关系。

    1  资料和方法

    1．1  一般资料  选择2006年1月至2007年1月间泸州医学院附属医院住院肝癌患者70例，符合2001年广州第八届全国肝癌学术会议肝癌诊断标准；男性50例，女性20例，年龄23～72岁，平均年龄45.8岁。肝硬化患者30例，均符合2000年修订的病毒性肝炎防治方案中肝硬化诊断标准，男性20例，女性10例，年龄24～72岁，平均年龄47.6岁。对照组30例，男性13例，女性17例，年龄22～65岁，平均年龄43.7岁，均系健康体检者。参选人员均无脂肪肝、急性感染、胸腹腔积液、消化道出血、肾功能不全，且至少半年内未服用糖皮质激素、免疫抑制剂或避孕药，入院前未使用外源性胰岛素。

  1.2  指标测定  血标本采集：正常对照组及全部病例经隔夜禁食后，于清晨7:00～8:00在无菌条件下抽取空腹肘静脉血8 ml，常规测乙肝标志物、肝功能及AFP。其中将测定瘦素、胰岛素的静脉血分离血清，-20℃保存，批量待测。统计一般情况(包括性别和年龄)、身高和BMI。

    1.2．1  血清瘦素测定  采用放射免疫分析法，试剂盒购自中国人民解放军总医院科技开发中心放免研究所。

    1.2．2  血清胰岛素测定  采用电化学发光免疫法，试剂盒购自中国人民解放军总医院科技开发中心放免研究所。

    1.3  统计学方法  所有资料以均数±标准差表示，均数资料用t检验；对患者组内各参数相关性用 Pearson Correlation分析，均以P<0.05为差异有统计学意义。采用SPSS 12.0软件对数据进行统计分析。

    2  结果

    2.1  肝癌患者血清瘦素、胰岛素及BMI水平  肝癌患者和肝硬化患者其血清瘦素、胰岛素水平显著高于健康对照组，BMI水平显著低于健康对照组；但肝癌患者和肝硬化患者其血清瘦素、胰岛素水平及BMI水平差异无统计学意义。见表1。

    2.2  肝癌组各参数的相关性分析  经Pearson Correlation相关分析，结果显示：血清瘦素含量与BMI相关r=0．381，P<0．05(男性r=0．394，P<0．05；女性r=0.267，P<0．05)。血清瘦素水平与胰岛素相关r=0．637，P<0．05(男性r=0.545，P<0.05；女性r=0.755，P <0.05)。与分期、身高及年龄无关。血清瘦素水平与性别显著相关。在以瘦素为因变量，BMI、性别、年龄、身高、分期为自变量的逐步多元回归中，BMI、胰岛素和性别均为影响瘦素浓度的显著因素，r值分别为0.641、0.427和0.573。见表2。

    2.3  肝癌患者血清瘦素水平与临床分期的关系  　　肝癌的分期按广州第八届全国肝癌学术会议制定的分期标准，结果显示：肝癌患者IA期及IB期血清瘦素、胰岛素水平显著高于ⅡA期、ⅡB期及IIIA；IA期与IB期血清瘦素、胰岛素水平差异无统计学意义；ⅡA期、ⅡB期及IIIA期血清瘦素、胰岛素水平差异无统计学意义。见表3。

    3  讨论

    正常情况下肝脏无瘦素分泌。当肝炎病毒攻击肝脏后，通过附近的细胞（包括肝窦内皮细胞、肝细胞、Kupffer细胞等）旁分泌作用，使正常且静止的储存维生素A的肝星形细胞（hepatic stellate cells，HSC）被激活，分泌瘦素。本研究发现肝硬化组血清瘦素水平显著高于对照组，这与多项研究报道一致[8-10]；还发现肝癌患者血清瘦素水平也显著高于健康对照组，但与肝硬化组之间差异无统计学意义，考虑与本研究入选肝癌患者合并不同程度的肝硬化有关（64/70，91.4%）。本研究发现ⅡA期、ⅡB期及IIIA肝癌患者血清瘦素水平差异无统计学意义，而显著高于IA期及IB期；如单以肿瘤直径为研究对象，  <5 cm组肝癌患者血清瘦素水平显著高于>5 cm组。我国肝癌多伴有肝硬化，本组资料显示91．4％的患者合并不同程度的肝硬化，而临床观察发现巨块型肝癌多不合并或合并轻度的肝硬化。肝癌细胞也能分泌瘦素，但国内Wang等[11]研究表明，肝癌细胞瘦素水平明显低于癌周肝细胞，因此推测肝硬化程度、肿瘤直径和患者营养状况可能是影响肝癌患者血清瘦素水平的主要因素；我国肝癌临床分期同时还参考肿瘤的个数及分布，有无癌栓、腹腔淋巴结及远处转移和肝功能分级等因素，故瘦素水平与临床分期不完全一致。在不同组织来源的肿瘤细胞中，瘦素对肿瘤细胞的发生发展起促进或抑制作用， 意见尚不统一。就肝癌而言，多数研究[6，12]认为肝硬化血清瘦素水平升高是肝癌发生、发展的原因之一。体外实验已经观察到瘦素可促进肝癌细胞株增殖[13]，其具体机制尚需进一步研究。

  本研究发现肝癌患者血清胰岛素水平明显高于对照组，与Ruhl等报道一致[14]，还发现血清胰岛素水平与血清瘦素水平显著相关。临床观察到胰岛素抵抗与高瘦素血症显著相关[15-16]，而前者导致高胰岛素血症。乳腺癌、直肠癌、胰腺癌、肝癌及卵巢癌等肿瘤患者存在高胰岛素血症和胰岛素抵抗，肝癌细胞有胰岛素受体过度表达，胰岛素和肿瘤组织的亲和力异常增高[17]，提示其与肝癌的形成有密切关系。

    瘦素是外周进入中枢调节脂肪量的信号，其与下游减食因子组成减食网络。肿瘤相关的体质量下降可能与这一生理调节系统异常有关。本研究以BMI作为营养不良的诊断指标，发现肝硬化和肝癌患者BMI均低于正常对照组，BMI与瘦素水平呈显著正相关，说明瘦素参与了肝硬化和肝癌患者的营养不良。在正常生理状况下，瘦素主要由外周脂肪细胞分泌，随着体脂减少，瘦素水平亦随之下降，但众多研究结果提示肝硬化患者和肝癌患者血清瘦素反而升高[18-19]，可能与活性HSC分泌大量瘦素及机体存在瘦素抵抗等有关[20]。增高的瘦素降低神经肽Y表达并抑制其分泌，减少食物摄入；增加能量代谢，促进脂肪分解代谢，导致营养不良甚至恶病质的发生。另外胰岛素抵抗可导致肝硬化患者葡萄糖氧化障碍，引起其早期蛋白质分解代谢增加，晚期脂肪氧化分解也增加，从而发生低蛋白血症及营养不良[21]。

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