胆囊癌预后相关因素研究进展

作者：周海华（综述）,全志伟（审 校）

作者单位：201824 上海，上海新华医院
    【摘要】  胆囊癌恶性发病率不高，但恶性程度相当高，患者预后极差。已知影响胆囊癌预后的相关因素有：组织类型、转移状态、生化免疫学特性、治疗等几个方面。本文就胆囊癌预后相关因素的最新研究进展进行综述。

    【关键词】  胆囊癌
     胆囊癌恶性发病率不高，一般发病率为（2～3）/10万人，但每年仍有近6000名患者死于胆囊癌［1］。胆囊癌的预后相当差，根据美国国家癌症数据库（NCDB）对10705例胆囊癌的统计，按AJCC分期，ⅠB期的胆囊癌患者中位生存期不超过2年，Ⅱ期的胆囊癌患者中位生存期更不超过1年，其中ⅡA期、ⅡB期的5年生存率为7%、9%，而Ⅲ期、Ⅳ期仅有3%及2%［2］。了解胆囊癌的预后相关因素有利于准确判断患者预后，选则恰当的治疗方法，提高患者生存率。本文就胆囊癌预后相关因素的研究进展作一综述。

    1  胆囊癌的组织类型

    大多数胆囊癌组织类型为腺癌（90%～95%），其他病理类型包括未分化癌（2%～7%）、鳞癌（1%～6%）及腺鳞癌，另外类癌、小细胞癌、恶性黑色素瘤、淋巴瘤及肉瘤则相当少见。Chang KM等［3］将鳞癌、腺鳞癌和腺癌比较，发现病理类型为鳞癌及腺鳞癌发生肝转移的患者明显多于腺癌，但患者临床表现差异无显著性。

    在这些肿瘤类型中，一般分化程度高的肿瘤，患者生存期较长，预后越好，反之，预后越差。Rolf J.Schauer等［4］对127例胆囊癌患者进行研究，指出高分化组患者预后明显优于中、低分化组（P<0.05），3组中位生存期分别为12.0个月、6.0个月、4.8个月。Hiromichi Ito等［5］报道，高分化组的两年生存率为74%，而低分化组仅有27%。Bernard认为低分化的肿瘤更易发生淋巴结转移和肝脏浸润。

    2  胆囊癌的转移状态

    2.1  直接浸润  直接浸润是胆囊癌转移的主要方式之一，包括肿瘤对肝实质、门静脉、胰腺、十二指肠等脏器的侵犯。浸润的脏器、浸润的范围、深度均对治疗方法的选择、患者预后有着重要的影响。

    Palat Balachandran等［6］根据117例患者研究发现，肿瘤的浸润深度和患者生存率成反比：肿瘤局限在黏膜层，2年生存率为71.4%（10/14）；肿瘤位于浆膜层内，生存率为65.2%（15/23）；肿瘤穿透浆膜层或累及1个临近脏器，生存率为25%（17/68）；肿瘤侵犯肝脏＞2 cm或累及2个以上脏器，生存率为16.7%（2/12）。表明患者预后和肿瘤直接浸润深度显著相关。

    Satoshi Kondo等［7］对128例胆囊癌患者的直接浸润方式进行总结，将胆囊癌分为：肝床型（hepatic bed type，HB）、肝门型（hepatic hilum type,HH）、门床型（bed and hilum type,BH）、胆囊管型（cystic duct type,CD）及局限型（localized type,LC），见表1［7］。其中预后最好的是局限型，5年生存率达73%，而最差的是肝门型，此型的绝大多数患者已发展到Ⅳ期，5年生存率为6%。这可能是由于肝门型的肿瘤较易侵犯门静脉。 表1  胆囊癌直接浸润分型

    2.2  淋巴结转移  胆囊癌的淋巴结转移是判断患者预后的重要指标之一。有淋巴结转移者生存期较无淋巴转移患者短。Xabier de Aretxabala等［8］报道：有淋巴结转移和无淋巴结转移的患者5年生存期分别为45%和70%。在Itaru Endo等［9］的研究中发现，淋巴结转移数量也和患者预后相关；1处淋巴结转移和多处淋巴结转移的患者2年生存率分别为33.3%和0，结果显著（P=0.0301）；并且有多处淋巴结转移的患者术后易肿瘤复发。

    按照胆囊的解剖特点，胆囊的淋巴引流位于肌层及浆膜层之间，而临床上发现的肿瘤往往已侵及该层。另外，胆囊淋巴引流途径较丰富，肿瘤细胞易通过这些引流途径转移至远处淋巴结。胆囊癌的淋巴转移方式主要有：胆囊-胰头后转移途径、胆囊-腹腔转移途径、胆囊-肠系膜转移途径。近来，Han-Ting Lin等［10］发现胆囊-肝门淋巴结转移也是胆囊癌淋巴结转移不容忽视的重要途径，有24.5%（10/29）患者发现有肝门淋巴结转移。

    胆囊癌淋巴结转移是判断预后的重要因素，然而，对于不同的淋巴结转移情况采取相应的处理方法还存在争议。在Benoist S等［11］的研究中，无淋巴结转移患者生存期超过12个月，认为胆囊癌根治术仅对无区域淋巴结转移的患者有效。Chijiiwa等［12］持否定观点，认为当淋巴结转移局限在肝十二指肠韧带区、胰十二指肠后上区、肝总动脉旁区域（n1、n2）时，胆囊癌根治术有较好的效果（见图1），患者3年及5年生存率分别为42.9%和28.6%；至于超过此范围的淋巴结转移（n3、n4）：肠系膜上淋巴结、腹腔淋巴结、腹主动脉旁淋巴结转移，手术无法切除，术后无一例患者生存期超过14个月。Kondo S等［13］报道：腹主动脉旁淋巴结转移的患者行区域淋巴结切除+腹主动脉旁淋巴结切除，预后仍较差（1年生存率为43%，中位生存期不超过5.8个月）。由于胆囊癌是一种发病率较低的疾病，因此以上各个观点仍需要大样本、随机化、前瞻性的研究加以证实。 注：胆囊淋巴结转移的分级（JSBS分级），箭头表示淋巴引流的方向，方框内表示手术可切除的范围图1  胆囊癌淋巴转移途径及常规手术切除范围

    2.3  其他转移方式

　　2.3.1  胆囊癌肝脏微转移  胆囊壁上的静脉无论在数量、大小还是引流方向上都相当丰富，一些胆囊壁静脉伴随着胆囊动脉的分支，汇入肝外胆管静脉后到达门静脉，最终流向肝左、右叶；另一些则直接从胆囊内汇入肝脏，肿瘤细胞皆可通过以上两种途径形成肝脏微转移。Itaru Endo等［14］发现约有25%（5/20）患者出现肝脏微转移，肿瘤的肝脏微转移与患者预后显著相关（P=0.022）。肝脏微转移常难以发现，患者出现肝脏微转移预后较差［4，14］。

    2.3.2  胆囊癌的周围神经浸润  胆囊癌累及肝外胆道的患者常发生周围神经浸润。在Yamaguchi R等［15］的研究中，在48例有周围神经侵犯的患者中有46名累及肝外胆道（两者OR值为99.0，P<0.001），周围神经浸润的患者5年生存率仅有7%（P<0.001），周围神经浸润患者预后的独立因素（RR值为5.3，P<0.001）。Nakata T等［16］对42例有肝外胆管累及的胆囊癌患者观察也得到相似的结论。

   3  胆囊癌的分子生物学特性

    根据胆囊恶性肿瘤的产生、生长及转移的规律，近年来研究表明：引起肿瘤形成的癌基因、抑癌基因；肿瘤转移相关的黏附分子和抗黏附分子；加快肿瘤生长、侵袭、转移的血管生成因子；表现肿瘤增生异常的分子等几方面对胆囊癌患者预后较差有着一定程度的影响。

    3.1  癌基因、抑癌基因  研究表明，基因改变的积累干扰了细胞正常生物学行为，导致细胞恶变，癌基因的激活和抑癌基因失活促进了肿瘤的发生。癌基因常见有：ras、bcl-2基因等、抑癌基因有：p 53、p 16基因等。Fausto Sessa等［17］对71例胆囊癌患者研究发现，在胆囊未分化癌中100%表达突变的抑癌基因p 53，在腺癌中有67%表达，指出抑癌基因p 53的突变在未分化癌和腺癌的发展中有一定效用。Yong-Tae Kim等［18］运用PCR-SSCP技术（聚合酶链反应-单链构象多态性分析）在胆囊癌中检测出突变的癌基因K-ras和抑癌基因p16基因，提示K-ras基因、p16基因、p53基因突变是导致胆囊细胞恶变的重要步骤。

    3.2  黏附分子和抗黏附分子  近年来研究发现，恶性肿瘤的发生发展过程大多伴有黏附分子和抗黏附分子的变化，并在肿瘤的侵袭和转移上起着重要作用。Mayuko Takagawa等［19］发现，在胆囊癌的癌细胞和间质中均检测到黏蛋白1（MUC 1）的表达，MUC 1的表达和淋巴结转移显著相关，并且可以作为一个预后不良的指标。Yoon-La Choi等［20］对其他10种黏附分子在46名胆囊癌病例上做了评估，胆囊癌病例的ICAM-1、CEA和CD44 v 6表达增加，α/β/γ-catenin、CD99表达减少，而ICAM-1、CD99、E-cad和CD56与肿瘤分级相关，ICAM-1 G、E-cad与淋巴结转移有相关性（P<0.05）。

    3.3  血管生成因子  血管生成是肿瘤生长的关键，肿瘤的发生发展、侵袭、转移、复发及预后与血管生成密切相关，肿瘤细胞可自行分泌血管生成促进因子促进血管生成促进其转移生长。有研究发现，C-kit、VEGF（血管内皮生长因子）在恶性程度越高的细胞中越是活跃，他们能促进微血管的生存，帮助肿瘤侵袭和转移［21，22］。

    3.4  反映细胞增生异常的因子  Ki-67蛋白是细胞增生相关蛋白，Ki-67抗原的表达可反映肿瘤细胞增生特性，它在胆囊癌中的高表达率是其高度恶性的生物学行为的客观指标之一。Ai-Min Hui等［23］对反应细胞增殖的Ki-67研究认为，Ki-67与肿瘤的淋巴结浸润（P=0.007）、临近血管侵犯（P=0.04）明显相关，但这两个方面在此研究中对患者预后无影响。

    4  胆囊癌的临床表现

    胆囊癌的发病较隐匿，患者没有特异性的症状及体征。临床上仅仅表现出右上腹痛、恶心呕吐、食欲减退、体重下降等非特异性表现，部分早期胆囊癌患者甚至无任何临床表现［4，24，25］。这些表现难以引起患者注意，失去了早期诊断、治疗的时机。一旦出现黄疸，预示着肿瘤已浸润至肝脏、肝管或胆总管，患者预后差［26］。

    5  胆囊癌的治疗

    胆囊癌的辅助治疗效果不佳，手术是唯一确定能提高患者生存率的方法［4，12，27］。手术方式主要由肿瘤分期所决定。T1期肿瘤行单纯胆囊切除术；T2～T3期行胆囊癌根治术或扩大根治术；T4期肿瘤建议行辅助治疗或姑息性手术［8，12，28］。无论是单纯胆囊切除术还是胆囊癌根治术，术中是否有肿瘤残余均需加以重视，肿瘤残余是患者预后的重要因素。参照术中冰冻病理检查，选择合理的手术方式是一种较为有效的方法。另外，术中须注意切勿弄破胆囊，以免胆汁外溢，造成腹腔和手术创口肿瘤种植转移［29，30］。

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